徐田田，狄國杰，宋振民

(聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 聊城 252000)

由于兒童特定的生理特點(diǎn)和藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，可供兒科醫(yī)師選用的抗菌藥物種類較少。頭孢菌素類抗菌藥物是兒科常用的一大類抗菌藥物，雖然在用藥前醫(yī)師會(huì)詳細(xì)詢問患兒病史、過敏史，且在皮膚過敏試驗(yàn)陰性后方使用，但仍有部分患兒會(huì)在輸注頭孢菌素類抗菌藥物的過程中發(fā)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)。遲發(fā)型過敏反應(yīng)屬于Ⅳ型過敏反應(yīng)，指機(jī)體受到刺激后>12 h才發(fā)生的過敏反應(yīng)，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，反應(yīng)機(jī)制和細(xì)胞免疫應(yīng)答一致，是效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同抗原后釋放1種或幾種淋巴細(xì)胞介質(zhì)所致，表現(xiàn)為以單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的病理損傷[1-2]。由于其反應(yīng)較慢，加之患兒年齡小、主訴性差，易被忽視?，F(xiàn)回顧性分析聊城市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來兒科病房上報(bào)的頭孢菌素類抗菌藥物致遲發(fā)型過敏反應(yīng)報(bào)告，探討頭孢菌素類抗菌藥物致兒童遲發(fā)型過敏反應(yīng)的一般規(guī)律和特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床合理用藥，保障患兒用藥安全。

1 資料與方法

收集整理2013—2017年我院兒科病房上報(bào)國家ADR監(jiān)測(cè)中心并確認(rèn)的71例頭孢菌素類抗菌藥物致兒童遲發(fā)型過敏反應(yīng)報(bào)告，采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)患兒基本信息、涉及頭孢菌素類抗菌藥物的分級(jí)和ADR的臨床表現(xiàn)、類型、處理措施及愈后等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)患兒的性別、年齡分布

71例發(fā)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)的患兒中，男性患兒55例(占77.46%)，女性患兒16例(占22.54%)，男性患兒明顯多于女性；年齡1 d至12歲，1個(gè)月至1歲患兒數(shù)最多，之后隨著年齡增長(zhǎng)，患兒數(shù)逐漸減少，見表1。

表1 發(fā)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)患兒的年齡分布Tab 1 Distribution of ages of patients attacked by DTH

2.2 引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)的各代頭孢菌素類抗菌藥物分布

71例遲發(fā)型過敏反應(yīng)中，絕大多數(shù)由第3代頭孢菌素引發(fā)(68例，占95.77%)，其中頭孢曲松鈉引發(fā)的病例數(shù)最多，其次為頭孢唑肟鈉；其余各代頭孢菌素類抗菌藥物各引發(fā)1例，見表2。

表2 引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)的各代頭孢菌素類抗菌藥物分布Tab 2 Distribution of generations of cephalosporins that caused DTH

2.3 遲發(fā)型過敏反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

71例遲發(fā)型過敏反應(yīng)中，絕大多數(shù)累及皮膚及其附件，見表3。

表3 遲發(fā)型過敏反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs and (or) systems involved by DTH and their main clinical manifestation

2.4 遲發(fā)型過敏反應(yīng)的給藥途徑及ADR類型分布

71例遲發(fā)型過敏反應(yīng)均為靜脈滴注給藥；其中，新的、嚴(yán)重的ADR僅1例(占1.41%)；嚴(yán)重的ADR 2例(占2.82%)；一般的ADR最多，共68例(占95.77%)，其中，皮膚及附件損害為64例(占90.14%)。

2.5 針對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)采取的處理措施及轉(zhuǎn)歸情況

出現(xiàn)ADR后，均立即采取了停藥措施；根據(jù)臨床表現(xiàn)，部分病例還對(duì)癥采取了其他不同措施。ADR表現(xiàn)為皮膚及附件損害的病例中，49.30%的患兒靜脈注射地塞米松后癥狀有所緩解，14.08%的患兒應(yīng)用了抗組胺H1受體阻斷劑(其中，7.04%的患兒聯(lián)合應(yīng)用了地塞米松和抗組胺H1受體阻斷劑)，29.58%的患兒停藥后自行消退，見表4。經(jīng)過治療后，71例患兒的ADR癥狀均好轉(zhuǎn)或痊愈。

表4 針對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)采取的處理措施Tab 4 Adopted countermeasures on DTH

3 討論

3.1 患兒的性別、年齡與ADR的功效

本調(diào)查結(jié)果顯示，總體上，發(fā)生ADR的男性患兒占77.46%，為女性患兒的3倍，與其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致，這可能與男、女童生理發(fā)育特點(diǎn)有關(guān)[3]。1個(gè)月～1歲(嬰兒)患兒數(shù)最多，占50.70%；其次為≤28 d(新生兒)患兒，占26.76%。上述2個(gè)年齡段的兒童，機(jī)體脂肪含量和血漿蛋白水平低，體內(nèi)水分含量高，影響藥物使用劑量[4]；其組織器官及生理功能尚未發(fā)育成熟，體內(nèi)酶系統(tǒng)亦不健全，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程不同于成人，對(duì)藥物的反應(yīng)比較敏感，肝臟、腎臟發(fā)育不完善，對(duì)藥物的代謝、排泄能力較低[5]。同時(shí)，由于患兒用藥經(jīng)歷較少，可提供資料不多，且表達(dá)能力弱，自我保護(hù)意識(shí)差，因此，其ADR的發(fā)生率相對(duì)較高并極易被忽視。尤其是患病新生兒均被安置在隔離病房，沒有家人的看護(hù)和照料，對(duì)醫(yī)護(hù)人員的技術(shù)、業(yè)務(wù)能力要求更高。因此，<1歲的患兒應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物時(shí)，應(yīng)全程加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.2 患兒使用頭孢菌素類抗菌藥物前應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)

在兒科肺炎、膿毒血癥及化膿性腦膜炎等疾病的治療中，頭孢菌素類抗菌藥物尤其是第3代頭孢菌素多作為首選藥物。第3代頭孢菌素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)酸和酶較穩(wěn)定及過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于治療敏感細(xì)菌所致的感染。頭孢菌素類抗菌藥物與青霉素類抗菌藥物在結(jié)構(gòu)上相似，故二者有不完全交叉過敏反應(yīng)；頭孢菌素抗原決定簇結(jié)構(gòu)主要與C-7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相關(guān)，若頭孢菌素C-7位側(cè)鏈與青霉素C-6位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相似，則二者的交叉過敏反應(yīng)越強(qiáng)[6-7]。另外，頭孢菌素-蛋白質(zhì)結(jié)合物(包括制備過程中混入的蛋白質(zhì)雜質(zhì)及頭孢菌素聚合物等)也易誘發(fā)過敏反應(yīng)。所以，不同品種、不同規(guī)格及不同廠家的注射用頭孢菌素類抗菌藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能也不一樣[8]。臨床上在使用頭孢菌素類抗菌藥物前，一定要問清患兒既往病史和既往過敏史，若發(fā)生過青霉素類抗菌藥物過敏，應(yīng)避免使用頭孢菌素類抗菌藥物。即使皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果為陰性，在治療期間也要密切觀察，不能放松警惕。若輸注期間藥品更換批號(hào)、廠家或者間隔>24 h再次使用，都應(yīng)重新進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)。

3.3 合理應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物

由表2可見，發(fā)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)的藥品主要為頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉和頭孢唑肟鈉。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉和注射用頭孢曲松鈉的藥品說明書中注明了各年齡段包括新生兒的用法與用量，而注射用頭孢唑肟鈉的藥品說明書中明確指出“6個(gè)月以下，安全性和有效性未確定”。22例由頭孢唑肟鈉引起的遲發(fā)型過敏反應(yīng)中，16例患兒年齡<6個(gè)月。提示應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)范使用藥物[9]；若病情需要且無替代藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并避免療程過長(zhǎng)[10]；若發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并采取相關(guān)措施，防止病情進(jìn)一步惡化。

3.4 兒科專用劑型相對(duì)缺乏

有資料顯示，我國患病兒童約占總患病人數(shù)的20%，但市場(chǎng)上銷售的藥品中，兒童專用劑型不到10%[11]。對(duì)兒童使用成人劑型，不僅加大了醫(yī)護(hù)人員的操作難度，造成醫(yī)藥資源浪費(fèi)，而且由于調(diào)配不均導(dǎo)致實(shí)際使用劑量存在出入，會(huì)影響治療效果并增加ADR發(fā)生概率。此外，按照政策規(guī)定，各公立醫(yī)院都必須在省藥品集中采購平臺(tái)購入藥品并保證一定比例的基本藥物，但省藥品集中采購平臺(tái)的藥品目錄和基本藥物目錄中，兒童專用劑型占比較低，可供兒科醫(yī)師選擇的范圍較小。因此，呼吁有關(guān)部門能重視兒童用藥問題，給予藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)院適度政策傾斜，使更多的新制劑、新劑型應(yīng)用于兒科臨床。

3.5 引發(fā)遲發(fā)型過敏反應(yīng)的給藥途徑

71例ADR報(bào)告的給藥途徑均為靜脈滴注。世界衛(wèi)生組織一直提倡“能口服就不注射，能肌內(nèi)注射就不靜脈注射”的用藥原則，只有在患兒出現(xiàn)吞咽困難、嚴(yán)重吸收障礙以及病情危重、藥物在組織中宜達(dá)到高濃度才能緊急處理等3種情況下才使用靜脈滴注給藥[12]。如確需靜脈滴注給藥，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒年齡、病情嚴(yán)重程度合理選用藥品及溶劑，護(hù)士應(yīng)進(jìn)行正確配置并嚴(yán)格控制滴注速度[13-14]。本調(diào)查收集的ADR報(bào)告中均沒有滴注速度和輸注時(shí)間的描述，這為ADR的預(yù)測(cè)和評(píng)估帶來了一定的困難。

3.6 針對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)的治療用藥

頭孢菌素類抗菌藥物致遲發(fā)型過敏反應(yīng)主要累及皮膚及其附件，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹及瘙癢等，其中約50%的病例(其中19例為新生兒)采用了地塞米松對(duì)癥處理。地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗毒、抗過敏和抗休克等多種復(fù)雜的藥理作用[15]。地塞米松的作用機(jī)制在于對(duì)前列腺素和白三烯等致炎活性物質(zhì)的合成有抑制作用，能穩(wěn)定溶酶體膜，延緩炎癥介質(zhì)的釋放，降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出，從而緩解紅、腫和痛等癥狀[16]；其還可減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。但是，地塞米松長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用較多，一次性少量應(yīng)用可以保障用藥安全；其作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，建議替換為氫化可的松、可的松等短效糖皮質(zhì)激素[17]。另外，抗組胺藥如氯苯那敏、異丙嗪等，其藥品說明書中均明確表明禁止用于早產(chǎn)兒、新生兒，臨床使用時(shí)應(yīng)注意。

綜上所述，頭孢菌素類抗菌藥物引發(fā)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)在嬰幼兒尤其是<1歲患兒中的發(fā)生率明顯高于其他年齡段，應(yīng)對(duì)患兒規(guī)范、合理應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物，用藥全程密切觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型過敏反應(yīng)并采取有效措施積極應(yīng)對(duì)，保障患兒用藥安全。