國(guó)萍 李青

摘 要：目的 探討不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞患者發(fā)生CINⅡ 及其以上宮頸病變的影響因素。方法 通過(guò)完善設(shè)計(jì)的調(diào)查量表對(duì)我院門(mén)診就診行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）為ASCUS的236例患者進(jìn)行回顧性資料收集，同時(shí)行人乳頭瘤狀病毒（HPV）基因型檢測(cè)，和陰道鏡檢查+宮頸活檢，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析。結(jié)果 236例ASCUS病變中，病理證實(shí)CIN共68例（28.81%），其中CINⅡ及以上檢出36例，占總病例數(shù)的15.25%。236例ASCUS病例中，高危型HPV陽(yáng)性率為55.51%，高危型HPV陽(yáng)性及高危型HPV陰性組CINⅡ及以上病變檢出率分別為25.19%、2.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高危型HPV檢測(cè)CINⅡ及其以上的敏感性達(dá)91.67%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)97.14%。單因素分析中年齡、初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV與CINⅡ及其以上密切相關(guān)。Logistic多因素回歸分析的結(jié)果表明初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV是宮頸CINⅡ及其以上的高危因素。結(jié)論 高危型HPV檢測(cè)是ASCUS患者分流的重要指標(biāo)，尤其是年齡在30～50歲。初次性生活年齡≤20歲、流產(chǎn)次數(shù)>2次、HR-HPV是ASCUS患者發(fā)生宮頸高度病變的獨(dú)立的高危因素。

關(guān)鍵詞：非典型鱗狀細(xì)胞；宮頸上皮內(nèi)瘤變；人乳頭瘤狀病毒；危險(xiǎn)因素；CINⅡ

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.026文章編號(hào)：1006-1959（2018）23-0096-05

Abstract：Objective To investigate the influencing factors of CINⅡ and above cervical lesions in atypical squamous cell patients without definite significance.Methods A total of 236 patients with cervical liquid-based cytology （TCT） as ASCUS were collected retrospectively by a well-designed survey scale，at the same time， the detection of （HPV） genotype of pedestrian papillomavirus and colposcopy examination+cervical biopsy，the related risk factors were analyzed by univariate and multivariate analysis.Results Of the 236 cases of ASCUS lesions， 68 cases （28.81%） were confirmed by pathology as CIN.36 cases of CINⅡ and above were detected， accounting for 15.25% of the total cases.In 236 cases of ASCUS， the positive rate of high-risk type HPV was 55.51%.The detection rates of CINⅡ and above in high risk HPV positive group and high risk HPV negative group were 25.19%，2.86%， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）.The sensitivity of high risk HPV for detecting CINⅡ and above was 91.67% and the negative predictive value was 97.14%.Univariate analysis showed that age， age of first sexual life， number of miscarriages and HR-HPV were closely related to CINⅡ and above.The results of Logistic multivariate regression analysis showed that the age of first sexual life， the number of miscarriages and HR-HPV were high risk factors for cervical CINⅡ and above.Conclusion High-risk HPV is an important indicator of shunt in ASCUS patients， especially in 30～50 years old.The age of first sexual life ≤ 20 years old， and the number of miscarriages more than 2，HR-HPV were independent risk factors for high cervical lesions in patients with ASCUS.

Key words：Atypical squamous cells；Cervical intraepithelial neoplasia；Human papillomavirus；Risk factors；CINⅡ

近年來(lái)宮頸癌（cervical cancer）的發(fā)病率一直居高不下，且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性健康。宮頸癌的篩查顯得尤為重要，在宮頸癌篩查中，不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）是最常見(jiàn)的異常細(xì)胞學(xué)診斷，約占5%[1]。ASCUS是一種排除性的診斷，提示可能存在病變，但并不能明確診斷為異常結(jié)果[2]，因此，ASCUS的臨床治療是一個(gè)棘手的問(wèn)題，本文回顧性分析236例ASCUS患者的臨床資料，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出影響ASCUS患者發(fā)生高級(jí)別病變及其以上的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床ASCUS患者提供最佳處理。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年5月～2018年5月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院門(mén)診就診行TCT檢查的患者，根據(jù)TBS細(xì)胞學(xué)分類(lèi)法診斷為ASCUS，并且自愿行陰道鏡檢查和宮頸活檢的患者共236例。年齡20～66歲，平均年齡（41.17±9.88）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：有性生活史2年，年齡<70歲，無(wú)子宮切除史及宮頸錐切手術(shù)史，無(wú)急性生殖道炎癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期者，哺乳者，免疫性疾病，無(wú)其他惡性腫瘤病史。根據(jù)病理結(jié)果將患者分為兩組：≤CINⅠ：CIN Ⅰ、腺上皮鱗化、鱗狀上皮化生、宮頸息肉、慢性宮頸炎，共200例；≥CINⅡ：CINⅡ、CIN Ⅲ、宮頸癌，共36例。

1.2調(diào)查問(wèn)卷 所有的ASCUS患者均在封閉式環(huán)境里并由專(zhuān)門(mén)的婦產(chǎn)科醫(yī)生陪同下填寫(xiě)調(diào)查問(wèn)卷表。其內(nèi)容包括年齡、初次性生活年齡、宮頸糜爛、吸煙、年收入、陰道炎、流產(chǎn)次數(shù)、產(chǎn)次、性伴侶數(shù)、文化水平、HR-HPV等。

1.3方法

1.3.1宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查 采用新伯式公司提供的專(zhuān)用的宮頸細(xì)胞刷和細(xì)胞保存液（TCT）在月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)未同房進(jìn)行宮頸脫落細(xì)胞學(xué)收集，采用The Bethesda System分級(jí)系統(tǒng)，由本院2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師對(duì)結(jié)果進(jìn)行判讀，異常結(jié)果包括：ASCUS、不能排除高度病變的不典型鱗狀細(xì)胞（ASC-H）、不典型腺細(xì)胞（AGC）、鱗狀上皮內(nèi)低度病變（LISL）、鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HSIL）、宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、腺癌（AC）。

1.3.2 HR-HPV 采用美國(guó)Digene公司第2代雜交捕獲試驗(yàn)（HC-Ⅱ），標(biāo)本采集均使用專(zhuān)門(mén)的HPV采樣刷，將采樣刷留在標(biāo)本儲(chǔ)存瓶?jī)?nèi)，行HC-Ⅱ檢測(cè)分析。檢測(cè)目前已知的13種高危型HPV-DNA（包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68），以RLU/CO≥1.0為陽(yáng)性。

1.3.3 陰道鏡檢查及陰道鏡下活檢 一般是在月經(jīng)結(jié)束后3～7 d。所有被診斷為ASCUS的患者均進(jìn)行陰道鏡下病變或可疑病變部位的宮頸活組織檢查，并由專(zhuān)門(mén)的醫(yī)師進(jìn)行操作。若在陰道鏡下未發(fā)現(xiàn)明顯異常圖像或圖像不滿意，則常規(guī)在宮頸的3、6、9、12點(diǎn)進(jìn)行活檢和（或）宮頸管搔刮術(shù)，取出的組織用10%甲醛固定并行病理檢查。病理檢查結(jié)果由副高及其以上病理醫(yī)師分別閱片后進(jìn)行診斷。根據(jù)宮頸組織病理學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)診斷為慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ（CINⅢ、原位癌）和浸潤(rùn)癌。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，行？字2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1宮頸活組織病理檢查結(jié)果 在236例ASCUS患者中宮頸浸潤(rùn)癌4例，占1.70%；CINⅠ級(jí)32例，占13.56%，CINⅡ級(jí)16例，占6.78%，CINⅢ級(jí)16例，占6.78%，炎癥168例，占71.19%。CINⅡ級(jí)及以上共檢出36例，占15.25%。

2.2高危HPV檢測(cè)與ASCUS患者宮頸病理結(jié)果的關(guān)系 CINⅡ級(jí)年齡、初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV 低于CINI級(jí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 ASCUS患者宮頸CIN Ⅱ及其以上病變的危險(xiǎn)因素分析 將年齡、初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV運(yùn)用多因素Logistic回歸分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)引入回歸模型。結(jié)果顯示，初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV與ASCUS患者發(fā)生宮頸高度病變有回歸關(guān)系（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

ASCUS有特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞異常比反應(yīng)性改變更明顯，但尚未達(dá)到鱗狀上皮內(nèi)病變的程度，不能對(duì)其明確分類(lèi)而命名。當(dāng)宮頸細(xì)胞學(xué)報(bào)告為ASCUS時(shí)，組織病理學(xué)報(bào)告可以從慢性宮頸炎到宮頸癌，如果處理不恰當(dāng)，一方面可能延誤其中的宮頸高度病變及宮頸癌的及時(shí)診斷與治療；另一方面可能過(guò)度治療慢性宮頸炎患者，從而加重患者的心理負(fù)擔(dān)和費(fèi)用。因此，宮頸ASCUS的處理一直是一個(gè)棘手的問(wèn)題。有報(bào)道顯示[3]ASCUS中CIN Ⅱ級(jí)以上病變檢出率16.58%，李霞[4]等報(bào)道251例ASCUS中，CINⅡ檢出率為13.55%。本研究ASCUS患者中病理結(jié)果為CINⅡ級(jí)及以上病變檢查率為15.25%，慢性宮頸炎168例，占71.19%，進(jìn)一步表明一些CIN隱藏于ASCUS中，我們知道慢性宮頸炎和CIN Ⅰ患者可定期隨訪而CINⅡ級(jí)及以上需臨床積極治療[5]，因此對(duì)ASCUS發(fā)生CINⅡ及其以上宮頸病變的相關(guān)因素的分析在宮頸癌的篩查中意義重大。

本研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、流產(chǎn)次數(shù)、初次性生活年齡、HR-HPV與宮頸高級(jí)別CIN及宮頸癌密切相關(guān)。本研究從236例ASCUS患者年齡分布分析，ASCUS主要分布于30～49歲，這一年齡段宮頸高度病變檢出率最高，占85.71%，同樣，張小蘭[6]等的研究中，宮頸病變高發(fā)年齡段主要在30～49歲，占73.52%，與我們的研究結(jié)果相近。隨者年齡的增大或變小，ASCUS中篩查出宮頸高度病變的可能性逐漸下降。說(shuō)明此年齡段為高發(fā)年齡，與30～50歲年齡段相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與宮頸癌的自然發(fā)展時(shí)間一致，因此該年齡段的患者當(dāng)屬高?；颊?，應(yīng)給予足夠的重視。數(shù)據(jù)研究表明，吸煙會(huì)增加患宮頸浸潤(rùn)癌和原位癌的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期吸煙的人血液中的尼古丁有致宮頸癌的作用[7]，本研究并未得出次結(jié)論，這可能跟國(guó)外婦女相比較，本研究中大部分都是安慶市本地人，吸煙患者僅占5.08%，吸煙人數(shù)較少而未能得出顯著性差異。但隨著性的逐漸開(kāi)放，越來(lái)越多的女性因未婚先孕而行人工流產(chǎn)術(shù)，在本研究中，多因素分析表明人工流產(chǎn)次數(shù)增多（>2次）是CINⅡ級(jí)及其以上發(fā)生的高危因素。關(guān)于流產(chǎn)和CIN的關(guān)系，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不太一致，有學(xué)者[8]認(rèn)為人工流產(chǎn)可增加罹患宮頸高級(jí)別病變及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是行人工流產(chǎn)的操作會(huì)增加宮頸上皮細(xì)胞的損傷，并且體內(nèi)激素水平增加及術(shù)后感染機(jī)會(huì)增加易誘發(fā)CIN；也有學(xué)者提出，人工流產(chǎn)和CIN無(wú)關(guān)。有研究顯示，多個(gè)性伴侶數(shù)、初次性生活年齡過(guò)早是宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的高危因素[9]，而本研究并未得出性伴侶數(shù)是高危因素，原因可能是接受調(diào)查的大部分患者較傳統(tǒng)，嚴(yán)禁夫妻雙方有婚外性伴侶，故在問(wèn)卷調(diào)差中不會(huì)如實(shí)回答此問(wèn)題。在本研究中得出提示初次性生活年齡與宮頸高度病變相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），文獻(xiàn)報(bào)道[10]，17～20歲有初次性生活者，其患浸潤(rùn)性宮頸癌的危險(xiǎn)性是>20歲者的1.8倍，而不足16歲即有初次性生活者其患浸潤(rùn)性宮頸癌的危險(xiǎn)性是>20歲者的2.31倍。原因可能是20歲以上女性生殖系統(tǒng)發(fā)育完善，宮頸粘膜對(duì)一些致癌物質(zhì)、細(xì)菌、病毒等有一定的抵抗能力。已被證實(shí)HPV感染與宮頸癌的病因關(guān)系，是宮頸癌發(fā)生的必要條件[11]，本研究中結(jié)果表明高危型HPV感染是宮頸高級(jí)別病變及其以上的高危因素，P<0.05，OR值10.495，目前已知HPV主要通過(guò)激活端粒酶，置入E6、E7癌基因，干擾正常細(xì)胞周期等機(jī)制，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。本研究將單因素中有意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示初次性生活年齡、流產(chǎn)次數(shù)、HR-HPV是宮頸CINⅡ及其以上的高危因素。

臨床上對(duì)ASCUS的處理有3種方案[12]：①4～6個(gè)月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)；②立即行陰道鏡檢測(cè)；③高危型HPV的檢測(cè)。常見(jiàn)婦科腫瘤診治指南提出ASCUS的患者同時(shí)行HPV檢測(cè)，高危型HPV-DNA陽(yáng)性ASCUS患者病例陰道鏡檢查及宮頸活檢或?qū)m頸管搔刮術(shù)，6～12個(gè)月后對(duì)低危型及陰性的ASCUS病例再次行細(xì)胞學(xué)檢查。本研究中我們?nèi)匀粚?duì)大部分低危型及陰性的ASCUS病例進(jìn)行陰道鏡下活檢，發(fā)現(xiàn)一些有宮頸病變。結(jié)果顯示，高危型HPV陽(yáng)性及HPV感染陰性組CIN Ⅱ級(jí)及以上檢出率25.19%、2.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，本研究以單獨(dú)的高危型HPV檢測(cè)進(jìn)行篩查高級(jí)別CIN（CINⅡ～CINⅢ）及宮頸癌的敏感性達(dá)91.67%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)97.14%，與李春龍等[13]報(bào)道在ASCUS患者中高危型HPV的敏感性達(dá)94.27%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)95.75%基本接近。換句話說(shuō)，更高的陰性預(yù)測(cè)值意味著若高危型HPV陰性，則幾乎沒(méi)有≥CINⅡ及其以上的風(fēng)險(xiǎn)。因此高危型HPV檢測(cè)，可將低風(fēng)險(xiǎn)的患者從ASCUS 中分離出來(lái)，并有效地對(duì)高級(jí)別CIN及其以上進(jìn)行分流管理。目前高危型HPV檢測(cè)可盡早發(fā)現(xiàn)ASCUS患者中隱匿的高級(jí)別CIN甚至宮頸癌[14]，有效劃分ASCUS中的高危人群，是對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)為ASCUS進(jìn)行分層管理的最佳解決方案。但在貧困的地區(qū)仍然不能開(kāi)展HPV分型檢測(cè)。同時(shí)，在這項(xiàng)研究中，HR-HPV陰性的ASCUS患者中仍有3例CINⅡ級(jí)以上的患者漏診。因此，對(duì)于ASCUS既不能忽視，也不能過(guò)度診斷和治療，為了避免ASCUS患者中宮頸高度病變的漏診，篩查策略應(yīng)向30～50歲的女性、初次性生活年齡≤20歲、流產(chǎn)次數(shù)≥2次、HR-HPV的人群傾斜。并且對(duì)于依從性差，具有高危因素的ASCUS患者，可以直接陰道鏡檢查及鏡下活檢明確診斷，并據(jù)此進(jìn)行治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]金芬，鄧燕杰，宋雁，等.不明確意義非典型鱗狀上皮細(xì)胞患者人乳頭瘤病毒分型檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29（10）：1498-1501.

[2]程俊，雷張濤.HPV基因分型對(duì)ASCUS細(xì)胞臨床應(yīng)用的價(jià)值[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2017，45（4）：388-390.

[3]紀(jì)巧云，鄧巧玲，鄭朝暉.液基細(xì)胞學(xué)檢查在宮頸癌篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（7）：1495-1498.

[4]李霞，蔣曉娟，周新紅.宮頸ASCUS的臨床處理探討[J].中國(guó)婦幼健康研究，2013，24（3）：436-438.

[5]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[6]張小蘭，陳曉艷，劉娟.對(duì)457例ASCUS患者進(jìn)行分流管理的臨床分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（12）：939-942.

[7]溫燕麗，王斌.宮頸癌高危因素及早期篩查研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)學(xué)，2018，39（1）：166-169.

[8]孫詠梅，王慧芳，金海紅，等.秦皇島地區(qū)宮頸上皮內(nèi)瘤變高危因素分析[J].河北醫(yī)藥，2014，36（19）：2999-3001.

[9]劉慧強(qiáng).我宮頸癌流行病學(xué)特征和高危因素分析[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（6）：1258-1260.

[10]鄭詩(shī)丹，王曉平.宮頸癌發(fā)病率與患者生活因素的相關(guān)性研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，37（5）：572-573.

[11]李巍巍.HPV檢測(cè)應(yīng)用于早期宮頸癌篩查中的意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2018，13（4）：51-52.

[12]莫瀾，冉利梅，曹煜，等.健康體檢人群宮頸非典型鱗狀細(xì)胞檢出情況及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18（9）：1076-1079.

[13]李春龍，廖洪，楊瑛，等.HPV分型及其高危亞型與宮頸病變的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（8）：1109-1111.

[14]金紅，袁韋娜.高危型HPV檢測(cè)在ASCUS分流監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用效果[J].安徽醫(yī)學(xué)，2016，37（10）：1245-1247.

收稿日期：2018-7-27；修回日期：2018-9-12

編輯/雷華