胡玉琴，劉迎春，宋小敏，王雪梅，姜宏

(解放軍105醫(yī)院，合肥 230031)

先天性子宮畸形，又稱子宮發(fā)育異常，系胚胎發(fā)育6～18周時，雙側苗勒氏管(Mullerian duet)或副中腎管(paramesonephrie duet)發(fā)育不全、停滯、融合及中隔吸收異常所致，是最常見的女性生殖器畸形。不同發(fā)育階段和不同程度的發(fā)育或融合障礙會導致不同類型的子宮畸形，并對女性生育能力和妊娠結局產生不同的影響。有些無任何自覺癥狀，以至終身未被發(fā)現或于體檢時偶被發(fā)現，如鞍狀子宮、弓形子宮、雙子宮等[1]。但嚴重的先天性子宮畸形如單角子宮、殘角子宮、始基子宮、幼稚子宮、縱膈子宮等可導致不孕及反復流產、早產、胚胎發(fā)育異常、胎位不正等不良妊娠結局[2]，需在備孕及行輔助生殖技術(ART)前先行手術矯正畸形，但也有學者認為手術矯正并不能改善ART的臨床結局[3]。本研究對我中心行IVF/ICSI-ET的子宮畸形患者的臨床結局進行回顧性分析，旨在探討子宮畸形對IVF/ICSI臨床結局的影響。

資料與方法

一、研究對象及分組

收集2011年6月至2016年9月在解放軍105醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行IVF/ICSI治療、年齡小于40歲的91例子宮畸形患者(共119個周期)為子宮畸形組(畸形組)，選取同期因輸卵管因素不孕行IVF/ICSI治療且子宮形態(tài)正常的834例患者(共1 037個周期)作為對照組。兩組排除標準：(1)年齡大于40歲，卵巢儲備功能衰竭或減退者[抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml、基礎FSH>10 U/L或基礎竇卵泡數(AFC)小于7枚]；(2)中重度子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥和粘膜下子宮肌瘤患者；(3)子宮內膜發(fā)育異?；驅m腔粘連者；(4)輸卵管積水未經處理者；(5)外周血染色體核型異常和反復妊娠丟失者；(6)尚存冷凍胚胎者；(7)子宮畸形診斷不明確者?；仡櫺苑治鰞山M患者的一般資料、實驗室指標及妊娠結局。并將畸形組患者按是否接受宮腹腔鏡矯正手術分為兩個亞組：畸形未手術組(99個周期)和畸形術后組(20個周期)，比較兩亞組和對照組的妊娠結局。

二、子宮畸形的診斷

子宮畸形的診斷：子宮畸形的診斷主要依據患者的既往病史和現病史及臨床表現，經婦科檢查觀察陰道和宮頸情況，了解子宮的大小和位置，通過經陰道超聲、磁共振、子宮輸卵管碘油造影、宮腔鏡、腹腔鏡等輔助檢查進行確診。

三、治療方案

根據患者年齡、基礎AFC、基礎FSH、LH、E2水平分別采用長方案、短方案或拮抗劑方案進行個體化促排卵，促性腺激素(Gn)(果納芬，75 U/支，雪蘭諾，瑞士；麗申寶，75 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)起始劑量75～225 U/d促排卵，根據生殖激素水平及超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況調整Gn用量，當≥3個卵泡直徑達到18 mm時，皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(HCG，艾澤，250 μg/支，默克雪蘭諾，意大利)，或肌肉注射達菲林(GnRH-a，0.1 mg/支，益普生，法國)0.2 mg+HCG(2 000 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)2 000 U扳機，36 h后行經陰道B超引導下取卵術。取卵術后第3天移植2～3枚卵裂期胚胎，或第5天移植1～2枚囊胚，并給予肌肉注射黃體酮(40 mg/支，浙江仙琚制藥)40 mg/d或雪諾同(黃體酮陰道緩釋凝膠8%，1.125 g/支，默克雪蘭諾，英國)陰道給藥進行黃體支持。

其中幼稚子宮患者在行IVF/ICSI前，先行人工周期數個周期，陰道B超提示子宮各徑線數值或宮腔深度均達到正常范圍；雙子宮患者均選擇內膜較厚側移植。

四、觀察指標

移植后14 d測血或尿β-HCG，陽性者為生化妊娠，繼續(xù)給予黃體支持。移植后35 d行陰道B超檢查，探及孕囊及胎心搏動判定為臨床妊娠，并記錄孕囊數。所有患者均隨訪至分娩，記錄累計妊娠率及活產率、分娩孕周、新生兒體重及有無合并畸形等。

五、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行數據分析，定量資料以均數±標準差(±s)表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01表明差異有顯著統(tǒng)計學意義。

結 果

一、兩組患者一般資料比較

子宮畸形組91例患者共119個取卵周期，平均年齡(30.71±4.51)歲(21～40歲)，平均不孕年限(4.55±1.90)年(1～11年)，其中原發(fā)不孕62例，繼發(fā)不孕57例，輸卵管因素不孕87例，其他原因不孕32例。子宮畸形分為6類，其中不完全縱膈子宮+完全性縱膈子宮共29例，單角子宮17例，雙角子宮+雙子宮17例，鞍狀子宮8例，縱膈切除術后18例，幼稚子宮2例。其中陰道B超結合子宮輸卵管碘油造影確診43例，陰道B超結合磁共振確診10例，陰道B超結合腹腔鏡確診21例，輸卵管碘油造影結合宮腔鏡確診9例，輸卵管碘油造影結合宮腹腔鏡確診8例。除18例縱膈子宮患者(20個周期)納入研究前已行宮腹腔鏡下縱膈切除術外，剩余子宮畸形患者均未行矯正術。未行手術矯正的子宮畸形患者宮腔深度均在5 cm以上，內膜厚度均達到6 mm以上，且內膜形態(tài)清晰。

對照組834例患者共1 037個取卵周期，平均年齡(30.84±4.65)歲(20～40歲)，平均不孕年限(4.32±1.86)年(1～12年)，其中原發(fā)不孕298例，繼發(fā)不孕739例，均主要因輸卵管因素行IVF/ICSI治療。兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(BMI)、基礎FSH、LH、E2、基礎AFC組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(x-±s)

二、兩組患者的IVF/ICSI臨床結局

統(tǒng)計結果顯示，畸形組和對照組的Gn天數、Gn用量、HCG注射日E2水平和子宮內膜厚度、平均獲卵數、優(yōu)質胚胎數和移植胚胎數組間比較無顯著性差異(P>0.05)；畸形組每取卵周期累積妊娠率與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)，但每周期累積活產率顯著低于對照組，流產率顯著高于對照組(P<0.05)；兩組間早產率和雙胎妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)，但畸形組的早產率呈上升趨勢；兩組的平均分娩孕周及平均新生兒體重比較亦無顯著性差異(P>0.05)(表2)；兩組均無畸形兒出生。

三、先天性子宮畸形患者手術前后與對照組間IVF/ICSI臨床結局比較

經兩兩相比，3組間累積臨床妊娠率、累積活產率、流產率、早產率及雙胎妊娠率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表2 兩組患者IVF/ICSI臨床結局比較[(x-±s)，%]

注：與對照組比較，*P<0.05有統(tǒng)計學差異

表3 先天性子宮畸形患者手術前后與對照組IVF/ICSI治療情況比較 (%)

討 論

一、子宮畸形對卵巢儲備及反應性的影響

胚胎發(fā)育的過程中，卵巢由生殖嵴發(fā)育而來，子宮和輸卵管則來源于苗勒氏管，因此子宮發(fā)育異?；颊呤苡绊戄^大的是輸卵管或者泌尿系統(tǒng)，對卵巢功能并沒有明顯影響[4]。本研究結果也證實，子宮畸形組的Gn用量和Gn天數、獲卵數、優(yōu)質胚胎數以及移植胚胎數與對照組比較均無顯著性差異，說明子宮畸形患者的卵巢對促排卵藥物的反應及獲得的卵母細胞數量和質量均無明顯改變，表明子宮畸形患者的卵巢儲備功能及反應性可能并未受到明顯影響。

二、子宮畸形與IVF/ICSI的妊娠結局

有學者認為，畸形宮腔容積縮小且不對稱是導致中晚期流產的主要原因，且子宮肌層體積縮小，肌層內血液循環(huán)障礙，血流異常，胎盤部位供血不足，從而影響胚胎著床和發(fā)育[5]。Dabirashrafi等[6]發(fā)現，子宮縱膈的結締組織較少，血管形成缺陷的纖維組織較多，結締組織缺乏可能會導致著床處蛻膜化不完全和胎盤形成不良，而纖維組織較多并相互交織可引起不協調子宮收縮，增加流產的幾率。此外，子宮縱膈處覆蓋的內膜分化不良，缺乏雌孕激素受體，對激素的反應性差，影響胚胎著床[7]。另有研究發(fā)現，子宮畸形患者子宮內膜的同源盒基因HOXA10及血管內皮生長因子(VEGF)受體表達水平明顯下降，而HOXA10基因和VEGF是內膜容受性的標記分子，對胚胎著床起重要作用，其變異或缺陷可影響胚胎的著床和發(fā)育[8-10]。

也有學者認為，子宮畸形主要表現在肌層形態(tài)和結構的改變，對內膜容受性的影響不大[11]，輕度子宮畸形如鞍狀子宮、雙子宮等并不影響患者妊娠及妊娠結局[1]，因此子宮畸形并不能作為實施ART的指征。合并不孕癥的子宮畸形患者是否要在IVF/ICSI前行手術矯正，尚無定論。有研究發(fā)現，子宮畸形患者在IVF/ICSI治療過程中卵巢反應性、胚胎著床率及臨床妊娠率與正常子宮形態(tài)的不孕患者相似[12-13]，且未經手術矯正的子宮畸形患者行ART治療后，每患者累積活產率與子宮形態(tài)正常組間并無統(tǒng)計學差異[14-15]。本研究結果顯示，子宮畸形組每取卵周期累積臨床妊娠率、分娩孕周及新生兒體重與對照組比較均無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究所納入的研究對象子宮各徑線值或宮腔深度均達正常范圍，且內膜的類型和厚度均與對照組無明顯差異，子宮畸形程度較輕有關。但子宮畸形組流產率顯著高于對照組，累積活產率顯著低于對照組(P<0.05)，提示即便輕度異常發(fā)育的子宮也可能對妊娠結局產生不良影響。

三、子宮畸形矯正手術對ART助孕結局的影響

對于子宮畸形合并不孕及復發(fā)性流產、早產等不良妊娠結局的患者，目前多主張應予以手術矯正治療，可在術后獲得較好的妊娠結局[16]。目前傳統(tǒng)的經腹子宮縱膈矯正術，由于創(chuàng)傷大、愈后慢、并發(fā)癥多，已逐漸被腹腔鏡及宮腔鏡下手術所取代。但手術矯正在恢復宮腔形態(tài)及容積的同時，也破壞了子宮肌層的完整性和子宮內膜的結構，導致宮腔局部組織疤痕形成和宮腔粘連，影響局部的血供和胚胎著床，同時存在子宮穿孔和妊娠中晚期子宮破裂的風險，且術后能否改善妊娠結局尚無定論[17]。此外，雙子宮矯正手術難度較大，術后存在宮頸機能不全和宮頸管狹窄的風險[18]。因此，子宮畸形合并不孕癥的患者，ART前是否要行手術干預，需進行嚴格地臨床評估和分析。本研究通過比較99例未進行手術干預與20例接受手術矯正患者的IVF/ICSI臨床結局，發(fā)現兩組的臨床妊娠率(63.64% vs.50.00%)與活產率(41.41% vs.35.00%)并無顯著性差異，似乎手術矯正后更低。Sugiura-Ogasawara等[14]的研究結果顯示，雙角子宮矯形術雖降低了早產率和低出生體重兒發(fā)生率，但并沒有改善累積活產率。Venetis等[19]的研究結果也證實，宮腔鏡下子宮成形術并不能提高臨床妊娠率，但流產率明顯降低，本研究的結果與其一致。但由于本研究的樣本量較小，其結論尚待擴大樣本量及后續(xù)開展隨機對照試驗(RCT)進一步證實。

綜上所述，先天性子宮畸形可降低IVF/ICSI助孕治療的活產率，但對于子宮形態(tài)改變不明顯的鞍狀子宮、不完全縱膈子宮或一側宮腔正常的雙子宮患者，在合并其他導致不孕因素的情況下，可先行ART治療，也可獲得較滿意的臨床結局。而對于因子宮畸形導致反復妊娠失敗的患者，可考慮先行手術矯正畸形，再行IVF/ICSI治療。