鄒云峰　傅云雀　蘇雪鋒　嚴樹宏　楊春林

[摘要] 目的 探討卵巢顆粒細胞瘤的臨床和病理學特征、生物學行為及治療預后。 方法 通過組織學觀察，結(jié)合免疫組織化學技術，對25例卵巢顆粒細胞瘤的臨床病理資料進行回顧性分析。 結(jié)果 患者年齡32～77歲，表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道流血16例，17例呈實性為主，少數(shù)區(qū)可見大小不一囊腔，僅1例腫瘤為單房囊性。病理組織學特點是瘤細胞呈小的多邊形或橢圓形，細胞質(zhì)稀少，淡紅色，細胞核呈圓形或卵圓形，呈石榴子樣，可見縱行核溝，呈咖啡豆樣外觀及14例部分區(qū)可見Call-Exner小體。免疫組化：α-inhibin表達陽性率為92.00%（23/25），CD99、CD56、Vimentin表達陽性率為100.00%（25/25），SMA陽性率為72.00%（18/25），CKPan 陽性率為44.00%（11/25），ER表達陽性率為48.00%（12/25），PR表達陽性率為60.00%（15/25）；Ki-67呈低表達；25例Syn、CGA、CK7、CEA均陰性。7例施根治術（包括切除子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾），16例患者全子宮及雙側(cè)附件切除，2例行單側(cè)附件切除。術后輔助化療7例，18例未化療。23例隨訪6個月～12年，1例腫瘤破裂、部分區(qū)伴有支持細胞成份的73歲患者術后11個月因出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移與腹水而死亡；1例因腦出血死亡；其余21例患者均存活；2例失訪。 結(jié)論 卵巢顆粒細胞瘤較為少見，屬于低度惡性的腫瘤，手術切除是主要治療方法，臨床分期、腫瘤是否破裂是影響患者預后的重要因素，術后應終身隨訪。

[關鍵詞] 卵巢腫瘤；顆粒細胞瘤；免疫組織化學；鑒別

[中圖分類號] R737.71 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0127-05

[Abstract] Objective To explore the clinical and pathological features， biological behavior and prognosis of ovarian granulosa cell tumor（GCT）. Methods The clinical and pathological data of 25 cases of ovarian granulosa cell tumor were analyzed retrospectively by histological observation and immunohistochemical technique. Results The ages of the patients were 32-77 years old. Clinical Feature of 16 cases was postmenopausal vaginal bleeding， while that of another 17 cases was solid with different sizes of cystic cavity in few of them. There was only one case of single atrial cystic mass. As for histopathological characteristics， tumor cells were small polygonal or oval， cytoplasm sparse and light red. The nucleus were circular or oval and garnet-like with visible longitudinal nuclear grooves， looking like coffee beans. Call-Exner bodies could be seen in some parts of 14 cases. Immunohistochemistry： The positive expression rate ofα-inhibin was 92.00%（23/25）. The positive expression rates of CD99， CD56， Vimentin were 100.00% （25/25）. The positive expression rates of SMA， CKPan， ER and PR were 72.00%（18/25）， 44.00%（11/25）， 48.00%（12/25） and 60.00%（15/25）， respectively. The expression of Ki-67 was low. The expression of Syn， CGA， CK7 and CEA in 25 cases were negative. 7 cases were treated with radical resection （including resection of uterus， double attachments， omentum， appendix）. 16 patients were treated with total hysterectomy and bilateral adnexectomy. Two cases received unilateral adnexectomy. Postoperative adjuvant chemotherapy was performed in seven cases while 18 cases were not treated with chemotherapy. 23 cases were followed up for 6 months to 12 years. One 73-year old patient with tumor rupture and Sertoli cells in some areas died of abdominal metastasis and ascites 11 months after operation. One case died of cerebral hemorrhage， while the remaining 21 patients survived with two cases lost. Conclusion Ovarian granulosa cell tumor is relatively rare as a low-grade malignant tumor. Surgical resection is the main treatment. Clinical stage and tumor rupture are important factors that affect the prognosis of patients. Postoperative follow-up should be lifelong.

[Key words] Ovarian granulosa cell tumor；Granulosa cell tumor；Immunohistochemistry； Differential diagnosis

卵巢顆粒細胞瘤（granulosa cell tumor of the ovary，GCT），又名粒層細胞瘤，是一種少見的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，發(fā)病率約占卵巢腫瘤的1.5%～5.0%[1-3]，常伴有分泌性激素的功能，臨床上出現(xiàn)以激素水平紊亂為特征的所謂功能性腫瘤，因為具有晚期復發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點，故視為低度惡性的腫瘤。本文收集我院近12年來診治的25例GCT，通過分析該腫瘤的臨床表現(xiàn)、組織學形態(tài)及免疫組織化學特點的觀察，并復習相關文獻，探討GCT的臨床病理特點、診斷及鑒別診斷、治療及預后。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2005年1月～2017年6月臨床病理工作中確診為GCT病例25例?；颊吣挲g32～77歲，平均（55.56±12.08）歲，均已婚。癥狀表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道流血16例；月經(jīng)量增多或月經(jīng)紊亂3例；腹痛、腹脹2例，其中腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)急腹診1例；腹部腫塊1例；健康體檢發(fā)現(xiàn)3例。臨床發(fā)生于左側(cè)卵巢15例，右側(cè)卵巢10例，體格檢查觸及患側(cè)附件包塊，B超或CT檢查發(fā)現(xiàn)患側(cè)卵巢大小不等腫塊。本組患者均為Ⅰ期（按照2009 FIGO手術分期進行分期），Ⅰa期16例，Ⅰc期9例。

1.2 方法

組織標本經(jīng)10%甲醛固定，大體檢查，多塊取材，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察，同時進行免疫組化SP法標記，DAB顯色。所用抗體抑制素α（α-inhibin）、CD99蛋白（CD99）、波形蛋白（Vimentin）、神經(jīng)細胞黏附分子（CD56）、平滑肌肌動蛋白（SMA）、廣譜型細胞角（CKPan）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、腫瘤增殖基因抗體（Ki-67）、突觸素（Syn）、嗜鉻素（CGA）、細胞角蛋白7（CK7）、癌胚抗原（CEA）及二抗試劑盒均為福州邁新生物技術開發(fā)公司產(chǎn)品。

2 結(jié)果

2.1 病理特征

肉眼巨檢：各病例腫瘤最大直徑3.0～23.5 cm，平均（9.89±5.14）cm。腫物呈結(jié)節(jié)狀，表面光滑略顯分葉狀，腫瘤切面呈黃色至黃褐色為主，囊實性或?qū)嵭裕?7例呈實性為主，少數(shù)區(qū)可見大小不一囊腔，以較小的囊腔為主，囊內(nèi)含血性或透明水樣液；7例呈實性；5例體積較大的腫瘤局部可見出血，壞死灶、切面呈暗紅色或紅褐色（封三圖5）；1例腫瘤為單房囊性。光鏡觀察：腫瘤細胞在纖維卵泡膜瘤樣間質(zhì)間相互聚集排列成彌漫、小梁狀、小濾泡狀或島狀等，以混合形式出現(xiàn)并以某一型占據(jù)主導地位：15例彌漫型為主（封三圖6）、6例小梁型為主（封三圖7）、3例小濾泡型為主（封三圖8）、1例島狀型為主；2例部分區(qū)見黃素化，瘤細胞含豐富的嗜酸性或空泡狀胞質(zhì)，核變成圓形，并失去特征性的核溝（封三圖9）；1例少數(shù)區(qū)可見支持細胞成份，呈腺管狀（封三圖10）；1例單房囊性囊內(nèi)壁見襯以厚薄不一的顆粒細胞。顆粒細胞呈小的多邊形或橢圓形，細胞質(zhì)稀少，淡紅色，細胞核呈圓形或卵圓形，呈石榴子樣，可見縱行核溝，呈咖啡豆樣外觀，核分裂較少，23例為偶見核分裂像，小于1～2個/10HPF，2例約3個/10HPF（均少于5個/10HPF）。14例部分區(qū)可見Call-Exner小體。25例均為成年型顆粒細胞瘤。

25例術前子宮內(nèi)膜診刮及術后子宮病理檢查結(jié)果：單純性子宮內(nèi)膜增生過長6例；子宮內(nèi)膜息肉5例；子宮內(nèi)膜復雜性非典型增生2例，其中1例局灶原位癌；呈增生反應7例及呈絕經(jīng)期改變5例；同時合并有子宮肌瘤8例（1例同時合并上述子宮內(nèi)膜復雜性非典型增生，2例合并單純性子宮內(nèi)膜增生過長）；同時合并子宮腺肌癥4例（1例合并上述子宮內(nèi)膜息肉）。

2.2免疫組織化學

本組23例α-inhibin陽性（封三圖11），2例陰性，陽性率為92.00%（23/25）；25例CD99、Vimentin、CD56（封三圖12）均陽性，陽性率為100.00%（25/25）；18例SMA陽性，7例SMA陰性，陽性率為72.00%（18/25）；11例CKPan陽性，14例CKPan陰性，陽性率為44.00%（11/25）；12例ER陽性，13例ER陰性，陽性率為48.00%（12/25）；15例PR陽性，10例PR陰性，陽性率為60.00%（15/25）；Ki-67呈低表達：23例小于5.00%，2例約為7.50%；25例Syn、CGA、CK7、CEA均陰性。

2.3治療和隨訪

7例施根治術者（包括切除子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾），16例患者全子宮及雙側(cè)附件切除，2例行單側(cè)附件切除。術后輔助化療7例，療程為4～6個，化療方案采用PEB（順鉑、依托泊苷、博來霉素）或PVB（順鉑、長春新堿、博來霉素），18例未化療。23例隨訪6個月至12年，1例腫瘤破裂、部分區(qū)伴有支持細胞成份、73歲者術后11個月因出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移與腹水而死亡；1例死與腦出血；其余21例患者均存活；2例失訪。

3 討論

GCT是卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中的一類，2003年WHO乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學[2] 定義為單純由卵巢顆粒細胞構(gòu)成的腫瘤或顆粒細胞大于10%的腫瘤，背景常為纖維卵泡膜瘤樣。GCT可能來自卵巢濾泡的顆粒細胞，但是其組織起源尚未證實。GCT可分為成年型顆粒細胞瘤（adult granulosa cell tumor，AGCT）和幼年型顆粒細胞瘤（juvenile granulosa cell tumor，JGCT）兩種類型[2，3]。腫瘤發(fā)生的年齡跨度很大，從新生兒至絕經(jīng)后婦女都可以發(fā)生。

3.1臨床病理特征與分型

3.1.1 成年型顆粒細胞瘤 AGCT病因?qū)W尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)，育齡婦女及暴露于促排卵制劑的婦女患AGCT的危險性增加。典型的臨床表現(xiàn)為老年婦女絕經(jīng)后出血，較年輕女性呈月經(jīng)過多、子宮不規(guī)則出血或閉經(jīng)，大約10%的患者因腫瘤破裂或扭轉(zhuǎn)致急腹癥。AGCT可產(chǎn)生和分泌類固醇激素，大部分分泌為雌激素，雌激素水平中度或顯著升高而導致臨床常見癥狀為陰道不規(guī)則流血，本組16例表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血，占本組病例64.00%（16/25），另與雌激素水平升高可能有關的表現(xiàn)為：本組子宮內(nèi)膜及子宮體病理檢查結(jié)果單純性子宮內(nèi)膜增生過長6例；子宮內(nèi)膜息肉5例；子宮內(nèi)膜復雜性非典型增生2例，其中1例局灶原位癌；另同時合并有子宮肌瘤8例及子宮腺肌癥4例。AGCT臨床上較少見，常發(fā)生于成年女性，60%發(fā)生于絕經(jīng)期后，AGCT多見于單側(cè)，左右兩側(cè)發(fā)病率無明顯差別，雙側(cè)少見。本組32～45歲3例；46～50歲7例；51歲以上15例，其中61歲及以上8例，51歲以上占60.00%（15/25）；本組25例中發(fā)生于左側(cè)15例（60.00%），位于右側(cè)10例（40.00%），無雙側(cè)患者；年齡、發(fā)病部位與文獻報道基本一致。AGCT的體積大小差異較大，平均直徑大約12.5～13.0 cm[2，3]，多為囊實性腫瘤，可為實性，極少數(shù)完全囊性。實性區(qū)域通常質(zhì)軟，黃色至黃褐色。囊腫通常含有血塊。在大的腫瘤內(nèi)常有出血。故在術中冰凍切片時，婦產(chǎn)科手術送檢的卵巢標本若為一個實性腫瘤或者囊實性的腫瘤切面呈黃色伴出血，則高度提示為AGCT。本組大體檢查基本與相關文獻與報道接近。AGCT腫瘤細胞有多種生長方式，通常為混合方式。彌漫性結(jié)構(gòu)最常見，腫瘤細胞成片生長。其他常見的生長方式包括條索狀、小梁狀、起伏的緞帶狀和巢狀（島狀結(jié)構(gòu)）、水綢型等。瘤細核比較特殊，常呈圓形、卵圓形，染色淺，往往有核溝，瘤細胞排列形式多樣，常見的是含有特征性的顆粒細胞圍繞小腔隙， 形成Call-Exner小體的微濾泡結(jié)構(gòu)，腔隙含有嗜酸性分泌物，有時伴核碎屑，偶為透明變性物質(zhì)。少數(shù)病例中偶見較大濾泡（大濾泡結(jié)構(gòu)）。囊性AGCT的囊腫內(nèi)被覆顆粒細胞，外圍卵泡膜細胞。部分病例中腫瘤細胞可呈梭形，貌似富細胞性纖維瘤。本組均為混合生長，60.00%（15/25）以彌漫片狀、小片狀結(jié)構(gòu)為主，24.00%（6/25）以小梁狀結(jié)構(gòu)為主，12.00%（3/25）以小濾泡結(jié)構(gòu)為主，4.00%（1/25）以島狀結(jié)構(gòu)為主；56.00%（14/25）局部可見Call-Exner小體，25例均可見多少不一的有核溝的腫瘤細胞。本組FIGO手術分期均為Ⅰ期，Ⅰa期16例，Ⅰc期9例，考慮一方面與AGCT為低度惡性腫瘤有關，另一方面可能與本地婦女和婦產(chǎn)科醫(yī)生能夠重視病癥及時作子宮附件B超等相關檢查、早期發(fā)現(xiàn)疾病有關。

3.1.2 幼年型顆粒細胞瘤 JGCT發(fā)生率占GCT的5%，絕大部分患者（97%）發(fā)生在30歲以下，始發(fā)癥狀為同性性早熟、乳暈色素沉著、乳腺發(fā)育，晚期復發(fā)少罕見。大體為囊實性，出血囊性變明顯，腫瘤細胞彌漫分布居多或呈結(jié)節(jié)狀，或含有中等大小、形狀各異的濾泡結(jié)構(gòu)，濾泡腔內(nèi)含有嗜酸性或嗜堿性液體；Call-Exner小體缺如或罕見，細胞核淡染有異型性，核溝不明顯，常出現(xiàn)黃明顯的素化，形成含有粘液的不規(guī)則濾泡結(jié)構(gòu)，纖維卵泡膜細胞常見[4-6]。本組檢索本院12年內(nèi)存檔病理資料，未有JCCT病例，也說明JCCT罕見，占GCT的比例低。

3.2 免疫表型

相關文獻[2，3]報道GCT的通常呈α-inhibin、CD99、vimentin、E-Ca、CD56、WT-1、Calretinin陽性；廣譜 CK 和低分子量 CK（CK8 和 CK18）、SMA、desmin、S-100、ER、PR可能陽性，但 CK7、CEA和EMA、Syn、CGA陰性，Ki-67陽性低表達。本組α-inhibin陽性率為92.00%（23/25）；CD99、Vimentin、CD56陽性率為100.00%（25/25）；SMA陽性率為72.00%（18/25）、CKPan 陽性率為44.00%（11/25）、ER表達陽性率為48.00%（12/25），PR表達陽性率為60.00%（15/25）；Ki-67呈低表達：23例小于5%，2例約為7.50%；Syn、CGA、CK7、CEA均陰性。免疫組化結(jié)果與文獻報道基本相似。文獻報道α-inhibin，CD99和Vimentin在診斷GCT時非常有用，在診斷GCT時，必要時可以結(jié)合免疫組化結(jié)果，筆者體會聯(lián)合檢測多項免疫組化更有助于鑒別診斷。

3.3 鑒別診斷

GCT臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術前B超檢查、CT、磁共振檢查在診斷、決定手術方案及腫瘤是否可切除方面有一定的幫助[7-9]，確診主要依據(jù)病理診斷。GCT尚需和以下疾病相鑒別：（1）卵巢小細胞癌或未分化癌：大體標本表現(xiàn)灰白色，質(zhì)軟而脆，出血、壞死明顯，鏡下細胞異型性明顯，大小形狀不同，明顯深染，易見核分裂，?？梢姺堑湫秃朔至严?，常有卵巢外浸潤；而典型的GCT核呈良性表現(xiàn)，常有核溝，核分裂像少，可見Call-Exner小體。（2）卵巢原發(fā)性子宮內(nèi)膜樣腺癌：可形成菊形團，與顆粒細胞瘤的Call-Exner小體小體相似，但前者常伴鱗狀細胞分化，瘤細胞無核溝，細胞異型性明顯，可與GCT鑒別。（3）惡性淋巴瘤：細胞彌漫排列應用免疫組化技術可以鑒別，惡性淋巴瘤CD3、CD20、LCA可以陽性，而GCT陰性來鑒別。（4）類癌：瘤細胞呈島狀或梁狀排列時應注意鑒別，卵巢類癌常有非常清楚的細胞邊界，瘤細胞核呈大小、形態(tài)較一致的圓形、核染色質(zhì)粗、無核溝，免疫組化CGA、Syn陽性；GCT則CGA、Syn陰性。（5）卵巢Brenner瘤：該腫瘤由形態(tài)溫和的移行細胞型細胞（類似于尿路上皮細胞）形成的卵圓形或不規(guī)則細胞巢組成，位于纖維瘤樣間質(zhì)內(nèi)，細胞巢可出現(xiàn)中央腺腔，其內(nèi)化生形成的黏液性細胞疊加在移行型細胞之上，中間有黏液或嗜酸性物質(zhì)。移行細胞型細胞呈多面體至拉長形，細胞質(zhì)淡染至透明。核是卵圓形，染色質(zhì)細膩、可能有明顯核仁，部分病例的細胞核有縱行核溝，但無Call-Exner小體，免疫組化Brenner 瘤表達 CK7、p63、uroplakin、但是不表達α-inhibin與GCT鑒別。（6）此外，AGCT與JGCT的鑒別參考上述兩者的各自的臨床病理特征；囊性GCT與卵巢濾泡囊腫的鑒別在于后者囊腫相對較小，囊壁內(nèi)襯細胞層次相對少，細胞小，細胞排列有一定極性，前者的細胞層次多，排列紊亂并有上述GCT細胞的各項病理特征[10]。

3.4 治療及預后

GCT治療上現(xiàn)在首選采用手術治療[3，11-13]，對于年輕有生育要求的Ⅰa期、子宮內(nèi)膜活檢無子宮內(nèi)膜癌患者，則可考慮先行患側(cè)附件切除術，術后隨訪，待生育后再行對側(cè)附件和子宮切除術[13]；對無生育要求的Ⅰa期患者可行全子宮加雙側(cè)附件切除術；對Ⅰa期以上患者應行腫瘤細胞減滅術，包括全子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、腹主動脈與盆腔淋巴結(jié)及肉眼所見的轉(zhuǎn)移瘤病變。對Ⅰ期無高危因素的患者，治療以手術結(jié)合隨訪即可；對于有高危因素（術前腫瘤破裂、腫瘤直徑大于10 cm、高核分裂相像或分化差）的Ⅰ期患者及Ⅰ期以上或復發(fā)患者，術后須輔以化療或放療[3，11]；術后化療是鉑類單藥或以鉑類為基礎的聯(lián)合方案，一般包括PEB、CAP、PVB、BVP等；另外紫杉醇加鉑類方案也已被應用。本組全部行手術治療，7例施根治術者（包括切除子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾），16例患者全子宮及雙側(cè)附件切除，2例有生育要求者行單側(cè)附件切除術；術后行輔助化療7例，方案為PEB、PVB。另外，因為部分GCT的ER、PR陽性表達，所以抗雌激素治療可能有效，對于晚期、復發(fā)、化療耐藥及進展的患者，可進行激素治療；不同的激素藥物，包括安宮黃體酮、甲地孕酮、他莫昔芬、芳香酶抑制藥等被用于GCT患者治療，激素治療的效果尚需更多病例作進一步研究。對晚期或術后殘留的患者，需要考慮行術后放療，術后放療的作用尚不確定[3，11，14]。

不管GCT表現(xiàn)為何種特殊的組織形態(tài)，所有的顆粒細胞瘤都被看作惡性的腫瘤[2，3]。10%～50%的患者有遠期復發(fā)或轉(zhuǎn)移可能。JGCT雖然表現(xiàn)為低分化和多樣性，但是只有5%的JGCT為侵襲性，一般具有很高的治愈率。除了早期復發(fā)的高分期病例和進展迅速的病例，少數(shù)原發(fā)性GCT切除后5年之內(nèi)腫瘤復發(fā)，但是比較常見的是直到更晚，10年后才復發(fā)，一些AGCT患者甚至在最初診斷的20～30年后復發(fā)[2，15，16]。當出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病時，最常見的播散途徑是腹腔播散。擴散主要發(fā)生在盆腔或下腹腔內(nèi)。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不常見。遠處轉(zhuǎn)移罕見，但是有轉(zhuǎn)移到肺，腦，骨和肝的報道[3，17]。不同GCT病例表現(xiàn)出的一系列差別與患者的臨床預后相關性很差，故判斷GCT的預后有一定的困難，臨床因素和腫瘤的病理學特征同樣重要，最重要的預后因素是腫瘤的臨床分期，預測預后不良的因素還包括：腫瘤診斷時患者年齡超過40歲，腫瘤體積較大（直徑大于15 cm），雙側(cè)性，核分裂像多見（每個高倍視野5個或5個以上核分裂像），瘤細胞非典型性明顯，治療方式以及其他因素等[18-20]。但這些預測因素也不一定可靠。在成人型，若腫瘤破裂則預后不好[21]。本組失訪2例，隨訪率92.00%，隨訪時間6個月至12年，1例腫瘤破裂、合并少量支持細胞腫瘤成分的73歲的患者，術后11個月左右就出現(xiàn)了腹腔播散、腹水而導致死亡，患者短期內(nèi)轉(zhuǎn)移與死亡可能與腫瘤破裂相關性較大，該腫瘤細胞生長較密集活躍，核分裂像也達約3個/10HPF，與其他學者研究相符，是否與合并支持細胞成分相關，有待積累更多病例作一步的分析與研究；另一患者因腦出血死亡，與其有高血壓、心腦血管疾病史相關，與GCT無關；本組另所隨訪的21例均存活，顯示總體手術及化療治療效果、預后良好。

總之，GCT是一種臨床少見的卵巢腫瘤，一般認為是低度惡性的腫瘤，年輕患者、完全囊性病變者術中冰凍切片時尤其應注意鑒別診斷，防止冰凍過診斷及漏診。GCT患者應作終身隨訪，定期檢查內(nèi)容包括婦科檢查、B超和血清腫瘤標志物、雌激素、抑制素測定等，以期盡早發(fā)現(xiàn)復發(fā)病例，作再次腫瘤細胞減滅術等相應治療。GCT絕大部分患者生存期超過診斷后5年以上。

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（收稿日期：2018-02-01）