石林惠 董縐縐 葉龍強(qiáng) 劉盼盼

[摘要] 目的 探討烏司他丁對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者溶栓后血清炎癥介質(zhì)表達(dá)水平的影響。 方法 選取2017年1～12月我院收治的AMI患者84例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各42例。對(duì)照組患者接受重組鏈激酶靜脈溶栓治療，試驗(yàn)組在溶栓治療基礎(chǔ)上，再給予烏司他丁靜脈滴注。兩組患者分別于治療前、治療后24 h及72 h抽取靜脈血測(cè)定炎癥介質(zhì)hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α的表達(dá)水平。 結(jié)果 治療后24 h兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α表達(dá)水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但試驗(yàn)組增加幅度低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后72 h兩組患者炎癥介質(zhì)水平均顯著低于同組治療前及治療后24 h（P<0.05），且試驗(yàn)組的降低幅度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組在溶栓后住院期間不良反應(yīng)及不良心血管事件發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 AMI患者溶栓治療前后應(yīng)用烏司他丁可有效抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)水平，減輕心肌缺血再灌注損傷。

[關(guān)鍵詞] 烏司他??；急性心肌梗死；溶栓；炎癥介質(zhì)

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）15-0117-04

Effect of ulinastatin on the expression of serum inflammatory mediators in patients with acute myocardial infarction （AMI） after thrombolysis

SHI Linhui DONG Zhouzhou YE Longqiang LIU Panpan

ICU， Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital， Ningbo Medical Center of Taipei Medical University， Ningbo 315040， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of ulinastatin on the expression of serum inflammatory mediators in patients with acute myocardial infarction（AMI） after thrombolysis. Methods 84 patients with AMI in our hospital from January 2017 to December 2017 were selected and randomly divided into the control group and the experimental group with 42 cases in each group. The control group received recombinant streptokinase intravenous thrombolytic therapy， while the experimental group was given intravenous infusion of ulinastatin in the foundation of thrombolytic therapy. Two groups of patients were extracted venous blood to measure the expression levels of inflammatory mediators including hs-CRP， IL-1， IL-10 and TNF-α before treatment， 24 h and 72 h after treatment. Results 24 h after treatment， the expression levels of hs-CRP， IL-1， IL-10 and TNF-α in the two groups were higher than those before the treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. However， the increase in the experimental group was lower than that of the control group （P<0.05）. 72 h after treatment， the levels of inflammatory mediators in the two groups were significantly lower than those before and 24 h after the treatment（P<0.05）. The decrease in the experimental group was higher than that of the control group and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions and adverse cardiovascular events between the two groups during hospitalization after thrombolysis（P>0.05）. Conclusion The use of ulinastatin before and after thrombolytic therapy can effectively inhibit the expression levels of inflammatory mediators and relieve myocardial ischemia reperfusion injury in patients with AMI.

[Key words] Ulinastatin； Acute myocardial infarction； Thrombolysis； Inflammatory mediator

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI） 是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其致死率接近30%[1]。靜脈溶栓治療是有效恢復(fù)缺血心肌再灌注、挽救患者生命的重要手段之一[2]，但冠脈血管再通后可誘發(fā)心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI），導(dǎo)致并發(fā)各種心律失常，影響患者預(yù)后[3]。新近研究表明MIRI的病理生理過(guò)程涉及鈣超載、氧自由基、NO合成失調(diào)及細(xì)胞凋亡等[4，5]，可引起包括hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α等在內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達(dá)變化。烏司他丁作為一種廣譜蛋白酶抑制劑，研究顯示其可通過(guò)抑制體內(nèi)多種蛋白酶活性、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)釋放及減少炎性浸潤(rùn)而具有改善MIRI的作用[6， 7]。本研究對(duì)進(jìn)行溶栓治療的AMI患者聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁，通過(guò)觀察不同時(shí)期血清hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α的表達(dá)變化，評(píng)價(jià)烏司他丁在MIRI中的炎癥抑制作用，旨在探討烏司他丁對(duì)MIRI的保護(hù)機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1～12月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的AMI患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中關(guān)于AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）心臟泵功能killip分級(jí)1～2級(jí)，無(wú)溶栓治療禁忌證；（3）溶栓后冠脈血管再通[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（2）既往已有AMI病史者；（3）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（4）妊娠及哺乳期婦女[9]。按上述標(biāo)準(zhǔn)，共入組84例AMI患者，其中男54例，女30例，年齡42～81歲，平均（62.7±12.4）歲。按隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各42例。兩組患者在性別、年齡及冠心病危險(xiǎn)因素等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組前均獲得患者書面知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組患者按AMI治療流程進(jìn)行基礎(chǔ)治療，靜脈溶栓采用重組鏈激酶（上海凱茂生物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980018，規(guī)格：50萬(wàn)IU/瓶）150萬(wàn)IU加5%葡萄糖溶液100 mL，于60 min內(nèi)滴完。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于溶栓治療前1 h予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格：5萬(wàn)U/瓶）30萬(wàn)U靜脈滴注，溶栓治療后繼續(xù)予烏司他丁10萬(wàn)U靜脈滴注，每8小時(shí)1次，療程3 d。兩組其他常規(guī)治療一致。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

采集溶栓治療前（靜滴烏司他丁前）、治療后24 h及72 h靜脈血各5 mL于真空采集管。hs-CRP檢測(cè)采用速率散熱比濁法，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程公司；IL-1、IL-10及TNF-α檢測(cè)采用ELISA法，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療過(guò)程中有無(wú)嘔吐、腹瀉、肝功能受損、藥物過(guò)敏以及出血、死亡等不良反應(yīng)發(fā)生；統(tǒng)計(jì)兩組患者溶栓治療后住院期間出現(xiàn)心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心源性休克及繼發(fā)性心力衰竭等不良心血管事件的例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清炎癥介質(zhì)水平比較

治療前兩組患者各炎癥介質(zhì)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后24 h兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α表達(dá)水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但試驗(yàn)組增加幅度低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后72 h兩組患者各炎癥介質(zhì)水平均顯著低于同組治療前及治療后24 h（P<0.05），且試驗(yàn)組的降低幅度優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組均未出現(xiàn)死亡病例。治療過(guò)程中，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)腹瀉1例，嘔吐1例，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉2例、嘔吐1例，兩組均未見過(guò)敏及出血等其他不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.76% vs 7.14，P>0.05）。試驗(yàn)組患者住院期間出現(xiàn)繼發(fā)性心力衰竭2例，心源性休克2例，對(duì)照組患者出現(xiàn)繼發(fā)性心力衰竭3例，心源性休克2例，溶栓1例6 d后再發(fā)心肌梗死，兩組不良心血管事件發(fā)生率比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.52% vs 14.28%，P>0.05）。

3 討論

MIRI是指缺血心肌恢復(fù)血流后，反而加重心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的破壞，進(jìn)而參與心梗后心室重構(gòu)，導(dǎo)致心功能受損及心律失常等一系列病理生理反應(yīng)。研究表明[10，11]，炎癥反應(yīng)是AMI后并發(fā)MIRI的重要機(jī)制，由炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的鈣超載、氧自由基及細(xì)胞凋亡等在MIRI的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)[12]hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α等炎癥介質(zhì)水平的表達(dá)增高與缺血后心肌細(xì)胞壞死數(shù)量及心功能損害程度密切相關(guān)。因此，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，對(duì)減輕MIRI、提高AMI的臨床療效、改善預(yù)后意義重大。烏司他丁為一種廣譜的Kuniz型蛋白酶抑制劑，能同時(shí)抑制透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶以及纖溶酶等多種蛋白酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜的生理功能，達(dá)到抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕組織器官損傷的功能[13]。研究顯示烏司他丁能有效消除氧自由基[14]、降低炎癥介質(zhì)水平[15]，尤其在減輕重癥感染、心肺復(fù)蘇等應(yīng)激狀態(tài)下引起的心肌損害方面作用明顯[16]。鑒于烏司他丁良好的抑制炎癥反應(yīng)及心肌保護(hù)作用，故本研究將其應(yīng)用于進(jìn)行溶栓治療的AMI患者，觀察烏司他丁對(duì)患者血清hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α等炎癥介質(zhì)水平的影響，旨在探討烏司他丁對(duì)MIRI的保護(hù)機(jī)制。

hs-CRP為肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，是與AMI炎癥反應(yīng)關(guān)系最密切的標(biāo)志物之一，可靈敏地反映MIRI程度，冠脈梗死復(fù)通后，hs-CRP表達(dá)水平顯著增高[17]，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)加劇心肌壞死，因此hs-CRP可用于評(píng)估患者心肌損害程度及預(yù)后[18]。IL-1作為促炎因子，可以觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，MIRI早期IL-1表達(dá)水平即上調(diào)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)加劇，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死及凋亡。而IL-10作為炎癥抑制因子，在生理心肌細(xì)胞中低表達(dá)，而在MIRI中IL-10高表達(dá)[19]。TNF-α是MIRI連鎖反應(yīng)中的重要介質(zhì)[20]，在MIRI早期即可被過(guò)度激活，同時(shí)TNF-α可進(jìn)一步觸發(fā)產(chǎn)生其他炎癥介質(zhì)而引起炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞亡、心肌損害[21]。Blancke F等[22]研究顯示TNF-α在MIRI中表達(dá)水平增高，同時(shí)可引起冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，進(jìn)一步加重MIRI。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清hs-CRP、IL-1、IL-10及TNF-α表達(dá)水平在溶栓治療前比較未見明顯差異，而在溶栓治療后24 h兩組各炎癥介質(zhì)表達(dá)水平均較治療前明顯升高，進(jìn)一步提示MIRI可以引起炎癥介質(zhì)的釋放，溶栓治療后出現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)及心肌損害，而炎癥抑制因子IL-10表達(dá)水平較治療前升高，考慮是MIRI誘發(fā)hs-CRP、IL-1及TNF-α過(guò)表達(dá)的同時(shí)，引起IL-10反應(yīng)性的升高，從而起到心肌保護(hù)的作用，但不足以拮抗MIRI時(shí)的炎癥反應(yīng)。兩組患者在溶栓治療后72 h血清炎癥介質(zhì)水平均明顯低于治療前及治療后24 h，且試驗(yàn)組降低幅度優(yōu)于對(duì)照組，提示在溶栓治療中使用烏司他丁可有效減輕炎癥反應(yīng)、降低AMI患者的MIRI程度，探討可能機(jī)制主要與烏司他丁能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，有效清除機(jī)體內(nèi)的氧自由基、拮抗Ca+、抗中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及穩(wěn)定溶酶體膜，從而減輕MIRI所致的炎性損傷、改善心肌順應(yīng)性及縮小梗死范圍密切相關(guān)[23]。兩組患者在治療期間藥物過(guò)敏、出血及死亡等不良反應(yīng)發(fā)生率和溶栓治療后住院期間繼發(fā)性心力衰竭、心源性休克等不良心血管事件發(fā)生率情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示烏司他丁在AMI溶栓治療中具有良好的安全性。

綜上所述，烏司他丁在抑制炎癥反應(yīng)、減輕AMI溶栓治療患者的MIRI及保護(hù)心肌細(xì)胞方面具有良好的臨床療效。但鑒于本研究為單中心小樣本的臨床研究，烏司他丁的具體臨床效用尚需擴(kuò)大樣本量及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步支持。

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（收稿日期：2018-02-03）