郭同利 李光勤 孫金輝 羅業(yè)濤

[摘要] 目的 分析自身免疫性腦炎的癥狀學(xué)特征及神經(jīng)功能恢復(fù)情況，探索影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。 方法 回顧性研究2013年1月～2017年2月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為自身免疫性腦炎的49例患者，進行臨床資料收集并隨訪，使用改良Ranking量表（mRS）評估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，將患者分為痊愈組（mRS評分0～1分，32例），部分恢復(fù)組（mRS評分2～3分，7例）及預(yù)后不佳組（mRS評分>3分，10例）。采用有序多分類邏輯回歸統(tǒng)計學(xué)分析方法對預(yù)后進行分析。 結(jié)果 79.59%的患者獲得痊愈或部分恢復(fù)。精神行為異常的完全恢復(fù)率為75.61%，癲癇發(fā)作的完全恢復(fù)率為94.29%，近事記憶力障礙完全恢復(fù)率為69.57%，不自主運動的完全恢復(fù)率為87.50%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害的完全恢復(fù)率為90.63%，16.33%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。三組患者首次發(fā)病的病前異常免疫狀態(tài)、伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣、單獨采用激素治療者占比比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣癥狀是自身免疫性腦炎患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素（P < 0.05）。 結(jié)論 多數(shù)自身免疫性腦炎患者預(yù)后較好，部分遺留精神行為異常、記憶力下降；首次發(fā)病前處于異常免疫狀態(tài)，伴有明顯的自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣可能提示預(yù)后不佳；免疫治療可改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性腦炎；臨床特征；預(yù)后

[中圖分類號] R742 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To analyze the features of clinical symptoms， neurological functional recovery and the prognostic factors of autoimmune encephalitis. Methods A retrospective study of 49 patients diagnosed with autoimmune encephalitis in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to February 2017 was performed. Clinical data were collected and followed up. The neurological functional recovery was evaluated through modified ranking scale （mRS）. The patients were divided into the recovery group （mRS score 0-1， 32 cases）， partial recovery group （mRS score 2-3 scores， 7 cases）， and poor prognosis group （mRS score > 3 scores， 10 cases）， and the prognostic factors were analyzed using statistical methods of Logistic regression analysis of ordered categorization. Results 79.59% patients were completely recovered or remained mild neurological dysfunction. 75.61% of the mental and behavior disorders were fully recovered， 94.29% of the seizures were controlled， 69.57% of the recent memory disorders were completely recovered， 87.50% of the inadvertent movement were controlled， 90.63% of the central nervous system focal damage were fully recovered and 16.33% of the patients relapsed. Comparison of clinical data of initial onset among the three groups showed that people in abnormal immune status before onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation had statistically significant difference（P < 0.05）. Abnormal immune status before the disease and the first onset accompanied by autonomic nervous dysfunction or central hypoventilation are independent predictors of poor prognosis in patients with autoimmune encephalitis （P < 0.05）. Conclusion The majority of autoimmune encephalitis patients have favorable prognosis， but some of the patients may remain various degrees of neurological deficiency， including mental and behavior disorders and recent memory disorders. People in abnormal immune status before the onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation may indicate a poorer prognosis. Immunotherapy can improve outcomes.

[Key words] Autoimmune encephalitis； Clinical features； Prognosis

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，是神經(jīng)系統(tǒng)重癥之一。目前AE患病比例占腦炎病例的10%～20%，其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見[1-2]。根據(jù)相關(guān)抗體存在的部位，可將AE主要分為兩大類，抗神經(jīng)元細胞表面抗原或突觸蛋白抗體（也稱新型AE）以及抗細胞內(nèi)抗原抗體腦炎（即經(jīng)典的副腫瘤性AE）。近年來AE的臨床與科研取得了重要進展，AE已經(jīng)成為國內(nèi)外神經(jīng)科研究的新熱點。2016年Graus等[3]學(xué)者提出了一種實用的，基于常規(guī)臨床神經(jīng)學(xué)評估和相關(guān)輔助檢查標準的成人AE診斷方法，解決了早期診斷的問題。國外早期有少量關(guān)于免疫療法遠期療效的觀察性研究[4]，而國內(nèi)相關(guān)報道仍較少。目前，AE患者的長期預(yù)后仍無定論。在本研究中，筆者對49例新型AE患者進行較長期的隨訪，探索AE長期預(yù)后相關(guān)的因素以及免疫治療的效果，報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性地研究了2013年1月～2017年2月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診為自身免疫性腦炎的49例患者。49例患者中女33例，男16例，首次發(fā)病平均年齡為35.2歲，以青中年為主（73.5%，36例），急性或亞急性起病。以抗NMDAR腦炎類型為主（83.7%，41例）。22.4%（11例）AE患者患病前處于異常免疫狀態(tài)。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①隨訪時間>1年。②符合2017年中華醫(yī)學(xué)會提出的AE確診標準[2]，即必備抗神經(jīng)元抗體陽性；同時具備1個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征，具備1個或者多個的異常輔助檢查發(fā)現(xiàn)（腦脊液異常、神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常），或者合并相關(guān)腫瘤。排除標準：①抗細胞內(nèi)抗原抗體腦炎、其他不明原因的腦炎。②隨訪時間不足1年或失訪者。本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有納入研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察指標 對49例AE患者進行隨訪，觀察指標：①癥狀學(xué)轉(zhuǎn)歸；②復(fù)發(fā)、死亡情況，記錄死亡原因，復(fù)發(fā)定義：患者癥狀改善或穩(wěn)定2個月后出現(xiàn)的新的神經(jīng)精神癥狀或原有癥狀加重[4]；③1年時改良Ranking量表評分（mRS）[5]。

1.3.2 預(yù)后分組 根據(jù)末次隨訪（免疫治療后1年）mRS評分分值將患者分為痊愈組（mRS評分0～1分，32例）、部分恢復(fù)組（mRS評分2～3分，7例）及預(yù)后不佳組（mRS評分>3分，10例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.2統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計量資料的均數(shù)用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M）或四分位數(shù)間距[Q（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U和Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率和Kruskal-Wallis秩和檢驗。治療前后MRS評分變化采用Wilcoxon配對符號秩和檢驗，對單因素分析中的變量進行有序多分類Logistic回歸分析預(yù)后因素，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀學(xué)改善

49例患者中6例死亡。臨床癥狀主要包括8組癥狀，末次隨訪時，樣本整體癥狀學(xué)轉(zhuǎn)歸良好，恢復(fù)率均在67%以上，主要遺留癥狀為精神行為異常，以及近記憶力減退，首次發(fā)病表現(xiàn)為意識障礙、自主神經(jīng)功能障礙/中樞性低通氣、言語障礙/緘默均完全恢復(fù)。見表1。

2.2 神經(jīng)功能恢復(fù)情況

在免疫治療后1年對49例患者進行電話隨訪時，65.31%（32/49）的患者痊愈；14.29%（7/49）的患者獲得部分恢復(fù)，20.41%（10/49）的患者預(yù)后不良。16.33%（8/49）患者復(fù)發(fā)。12.25%（6/49）患者死亡，死亡原因如下：抑郁發(fā)作自殺1例，肺部支氣管肺癌終末期1例（合并反復(fù)癲癇全面強直陣攣發(fā)作，未有效控制），發(fā)生嚴重并發(fā)癥致多器官功能衰竭4例（合并敗血癥者1例，合并難治性癲癇1例）。

2.3 三組患者首次發(fā)病臨床資料比較

在病前異常免疫狀態(tài)、首次發(fā)病伴有明顯自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣、單獨采用激素治療三項上比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.4 AE患者預(yù)后的有序多分類Logistic回歸分析

有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果：病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣癥狀是AE患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素（P < 0.05）。并且具有上述特征的AE患者預(yù)后不良的危險性分別是沒有出現(xiàn)上述特征AE患者的4.737、7.84倍。見表3。

3 討論

AE是一類免疫介導(dǎo)的CNS疾病，新型AE在病因機制、癥狀譜、以及對免疫治療的敏感性上都明顯區(qū)別于其他類型AE，但目前其長期預(yù)后的相關(guān)研究仍然較少，因此近年來倍受關(guān)注。由于新型AE通常非常適合于免疫治療，故預(yù)后相對較好。國外一項較大樣本（501例）的觀察性隊列研究[6-8]表明70%～80%的抗NMDAR腦炎患者可完全恢復(fù)或遺留輕度的神經(jīng)功能障礙。國內(nèi)近期51例的抗NMDAR腦炎預(yù)后分析[9]中，89%的抗NMDAR腦炎患者完全恢復(fù)或遺留輕度神經(jīng)功能缺損（mRS評分≤2分）。本組病例中抗NMDAR腦炎為主要AE類型，79.59%患者痊愈或遺留輕度神經(jīng)功能障礙，結(jié)果與上述研究一致。因此筆者認為，大多數(shù)新型AE患者遠期預(yù)后良好。

本組病例中遺留的癥狀主要為精神行為異常及近記憶力減退。其中，多數(shù)患者遺留的精神癥狀較輕，如易激惹、性格改變，無需進行抗精神病藥物對癥治療。但本組死亡患者中1例青年男性因抑郁發(fā)作自殺，因此對于遺留抑郁類型精神異常的高風(fēng)險患者，應(yīng)積極治療，重視24 h留陪，否則可能導(dǎo)致致死性后果，有研究報道了由抗NMDAR腦炎引起的長時間抑郁[10]。本組首次發(fā)病時具有癲癇發(fā)作的患者中，2例在多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療情況下癲癇發(fā)作未控制，均為抗NMDAR腦炎類型。據(jù)報道，20%～30%的AE患者雖然聯(lián)合應(yīng)用多種抗癲癇藥卻仍不能獲得滿意療效，出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象[11]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者推測，抗NMDAR腦炎可能發(fā)展為難治性癲癇，并直接導(dǎo)致預(yù)后不良。

盡管AE對免疫治療和腫瘤祛除有反應(yīng)，常見的抗NMDAR腦炎死亡率仍在5%～7%[12-14]。本研究中AE死亡率為12.25%。目前關(guān)于AE死亡的相關(guān)因素研究較少，國內(nèi)一個小樣本（11例）觀察性研究[15]表明，入院時嚴重意識障礙、并發(fā)癥數(shù)量和入住重癥監(jiān)護室是死亡的預(yù)測指標，但其隊列相對治療不足，因此預(yù)測價值有限。盡管在本研究中，意識障礙、并發(fā)癥數(shù)量、入住ICU時間、發(fā)病-免疫治療時間等組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是，迄今已有多項研究表明它們與不良預(yù)后有一定的相關(guān)性。研究表明，嚴重意識障礙可增加肺炎、嚴重感染和多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，進而導(dǎo)致預(yù)后不良[16]。敗血癥、難治性癲癇和器官衰竭是抗NMDAR腦炎患者死亡的常見原因[17-18]。有學(xué)者報道了其相關(guān)的發(fā)生機制，抗體介導(dǎo)的炎癥可以誘導(dǎo)神經(jīng)元的損失和突觸功能障礙、促進意識障礙、通氣不足和癲癇發(fā)作[19-21]。加之，長期臥床和氣管插管也可能增加AE患者發(fā)生膿毒癥、肺炎的風(fēng)險，進而加重病情，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，筆者認為，AE的治療往往是多學(xué)科的，積極處理并發(fā)癥可能是提高存活率的重要和實用的方法。此外，本研究中ICU住院率約為69.39%，與發(fā)達國家相比，中國患者ICU住院率（14% vs.75%）和住院時間較短，但死亡率更高，ICU住院費用高可能是導(dǎo)致病重患者放棄治療的主要原因[4，22-25]。因此，本研究中ICU的入住率可能被低估。

此前國外多項研究結(jié)果表明早期進行免疫治療可改善患者預(yù)后[4，26-27]，Titulaer等[4]的研究表明，早期未進行免疫治療是預(yù)后不佳的危險因素。本研究中三組患者在發(fā)病-免疫治療時間、免疫治療方案方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但本組病例幾乎沒有接受二線免疫治療，而發(fā)達國家接受二線治療的患者中高達57%[4]。多項研究表明二線免疫治療通常在一線治療失敗時有效，并改善結(jié)果[4，28]。因此，二線免疫治療率低可能是本研究死亡率相對較高的因素之一。

總之，大部分新型AE長期預(yù)后良好，可完全恢復(fù)，部分患者遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，但具有復(fù)發(fā)的可能。病前處于異常免疫狀態(tài)以及首次發(fā)病伴有明顯的自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣可能提示預(yù)后不佳。早期診斷及治療可改善遠期預(yù)后。

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（收稿日期：2018-03-15 本文編輯：關(guān) 婧）