海沙爾江·吾守爾 魏國(guó)旭 管曉東 史錄文

中圖分類(lèi)號(hào) R181.2+2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）09-1176-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.06

摘 要 目的：了解抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)研究測(cè)算方法現(xiàn)狀并進(jìn)行分析，為我國(guó)開(kāi)展抗菌藥物耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究提供方法學(xué)文獻(xiàn)支持。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)，梳理相關(guān)研究并分析目前國(guó)外常用抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)測(cè)算方法以及注意事項(xiàng)。結(jié)果與結(jié)論：抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)一般通過(guò)耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)、額外床日數(shù)以及耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)幾個(gè)方面來(lái)衡量，在測(cè)算過(guò)程中需要注意研究角度的確定、結(jié)局指標(biāo)的定義、感染前住院時(shí)間的控制、對(duì)照組的選擇、疾病嚴(yán)重程度的調(diào)整及計(jì)算時(shí)間點(diǎn)、感染發(fā)生時(shí)間的計(jì)算、成本的界定以及耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的計(jì)算范圍。后續(xù)研究應(yīng)該著眼于從全社會(huì)角度進(jìn)行抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算，為決策者進(jìn)一步控制耐藥發(fā)展提供可以參考的基線(xiàn)數(shù)據(jù)證據(jù)。

關(guān)鍵詞 抗菌藥物；耐藥負(fù)擔(dān)；測(cè)算方法；現(xiàn)狀

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate and analyze the situation of measurement method for antimicrobial resistance （AMR） burden research， in order to provide methodology literature support for conducting AMR burden research in China. METHODS： Retrieved from PubMed， ProQuest Health & Medical Complete， Springer datebase， related researches were summarized， and foreign calculation method of resistance burden of commonly used antimicrobial and matters of attention were analyzed. RESULTS & CONCLUSIONS： AMR burden is usually evaluated using indicators like the number of resistant incidents， deaths due to AMR， excess length of stay and economic burden of AMR. The issues needed to be considered during calculating the burden included the perspective， definition of the outcome indicator， controlling the length of stay before infection， selection of control group， adjustment for severity of illness， time point calculation， calculation of onset time of infection， definition of the cost and scale of the economic burden. Future studies needs to be focused on a social perspective to estimate the burden of AMR， so as to provide baseline data evidence for decision makers to further control the resistance.

KEYWORDS Antimicrobial agents； Burden of resistance； Measurement method； Situation

抗菌藥物耐藥問(wèn)題已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)，也是當(dāng)今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。抗菌藥物耐藥會(huì)增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，增加患者住院時(shí)間，并增加醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的成本。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度講，多重耐藥感染的治療管理意味著醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)成本的持續(xù)增長(zhǎng)。不同國(guó)家和地區(qū)的抗菌藥物耐藥比例不同，所導(dǎo)致的抗菌藥物負(fù)擔(dān)也不盡相同。合理準(zhǔn)確地測(cè)算抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)，不僅可以幫助決策者合理分配衛(wèi)生資源，還可以幫助醫(yī)務(wù)人員更好地理解并執(zhí)行相應(yīng)的感染管理項(xiàng)目[2]；此外，耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算同樣有助于刺激醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)致力于研發(fā)新的抗菌藥物，并為跨國(guó)合作共同應(yīng)對(duì)抗菌藥物耐藥性問(wèn)題提供基礎(chǔ)。作為全球性問(wèn)題，近年來(lái)高收入國(guó)家對(duì)本國(guó)家或地區(qū)的抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)研究較多，然而中、低收入國(guó)家對(duì)此方面的研究仍存在大量空白。我國(guó)目前針對(duì)抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)的研究大都局限在個(gè)體醫(yī)院層面，樣本量小且不具備外推性。因此，筆者查閱PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索策略為“Antibacterial resistance”+“Burden”和“Antimicrobial resistance”+“Burden”以及“Antibiotic resistance”+“Burden”，了解抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)研究測(cè)算方法現(xiàn)狀并進(jìn)行分析，為我國(guó)開(kāi)展抗菌藥物耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究提供文獻(xiàn)支持。

1 抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)測(cè)算指標(biāo)及方法

由于抗菌藥物耐藥并不是一種疾病診斷，而是疾病進(jìn)展過(guò)程中的一個(gè)中間狀態(tài)，所以耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算也不同于傳統(tǒng)的疾病負(fù)擔(dān)測(cè)算。通常來(lái)講，抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算是在通過(guò)控制混雜因素的前提下，對(duì)比耐藥菌感染患者與敏感菌感染患者的結(jié)局指標(biāo)，以結(jié)局指標(biāo)差值作為耐藥這種暴露因素的影響[1]。衡量抗菌藥物耐藥影響經(jīng)常從耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)、耐藥導(dǎo)致額外床日數(shù)，以及耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的角度進(jìn)行。其中，前3個(gè)指標(biāo)除了用來(lái)解釋耐藥對(duì)臨床結(jié)局的影響外，還是進(jìn)行耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算的必要參數(shù)[3]。鑒于測(cè)算疾病負(fù)擔(dān)需要確定研究角度，筆者將從醫(yī)院角度介紹如何測(cè)算抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)。

1.1 耐藥發(fā)生數(shù)（率）

耐藥發(fā)生數(shù)（率）指在一段時(shí)間內(nèi)，總體人群中耐藥發(fā)生的例數(shù)（頻率）。通常來(lái)講，每個(gè)國(guó)家都有耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，各國(guó)的區(qū)別在于全覆蓋還是抽樣監(jiān)測(cè)，對(duì)于全覆蓋的耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)而言，耐藥發(fā)生數(shù)可以直接從監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)中獲取，如英國(guó)的耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)[4]；對(duì)于其他以抽樣監(jiān)測(cè)為主的國(guó)家，耐藥發(fā)生數(shù)可以通過(guò)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)中樣本醫(yī)院的床位數(shù)及耐藥發(fā)生數(shù)，利用準(zhǔn)二項(xiàng)分布的廣義線(xiàn)性模型，代入上述樣本醫(yī)院參數(shù)，得出耐藥發(fā)生比例，乘以國(guó)家或地區(qū)的總醫(yī)院床位數(shù)，計(jì)算出耐藥發(fā)生數(shù)。

1.2 耐藥致死數(shù)

耐藥致死數(shù)指歸屬于耐藥導(dǎo)致死亡的例數(shù)，是衡量耐藥負(fù)擔(dān)，尤其是耐藥對(duì)臨床結(jié)果影響的一個(gè)重要指標(biāo)。針對(duì)諸如耐藥致死數(shù)等耐藥暴露因素的結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)所依據(jù)理論的區(qū)別，有兩種不同的測(cè)算方法。

1.2.1 基于需暴露數(shù)的測(cè)算 Bender R等[5]的研究于2002年在需治療人數(shù)（Number needed to treat，NNT）的基礎(chǔ)上提出了“需暴露數(shù)”（Number needed to be exposed，NNE），用以區(qū)分流行病學(xué)研究中針對(duì)暴露結(jié)局方向的描述。De Kraker ME等[6]的研究由此推導(dǎo)出了計(jì)算耐藥致死數(shù)的公式，并在測(cè)算歐盟地區(qū)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐第三代頭孢菌素大腸埃希菌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)時(shí)進(jìn)行了應(yīng)用，公式（1）用來(lái)計(jì)算耐藥致死數(shù)。

公式（1）中，#Deaths：耐藥致死數(shù)；BSI：血流感染例數(shù)；P0：對(duì)照組死亡比例；aOR：死亡率的調(diào)整比值比。

這種測(cè)算方法適用于有前期臨床指標(biāo)基礎(chǔ)的研究，即前期通過(guò)前瞻性或回顧性對(duì)照研究獲得包括aOR及P0在內(nèi)的參數(shù)值。耐藥致死數(shù)和額外床日數(shù)的置信區(qū)間可以通過(guò)利用有限樣本多次重復(fù)抽樣的參數(shù)Bootstrapping算法進(jìn)行迭代計(jì)算得出。

1.2.2 多狀態(tài)模型 多狀態(tài)模型（Multistate model）是一類(lèi)用以描述疾病進(jìn)程的模型。對(duì)于特定的患者群體，在定義隨時(shí)間變化的不同疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)后，通過(guò)計(jì)算不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)來(lái)更加準(zhǔn)確地描述隨時(shí)間變化的結(jié)局事件[7]。具體計(jì)算方法為利用非參數(shù)Aalen-Johansen統(tǒng)計(jì)量計(jì)算不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸概率，進(jìn)而利用轉(zhuǎn)歸概率矩陣計(jì)算期望住院時(shí)間。期望住院時(shí)間差值則通過(guò)計(jì)算每一天發(fā)生中間狀態(tài)（即不同類(lèi)型感染狀態(tài)）與沒(méi)有發(fā)生中間狀態(tài)患者的期望住院時(shí)間差值，乘以當(dāng)天發(fā)生感染的頻次比例作為加權(quán)[7]。由于多狀態(tài)模型可以很好地描述隨時(shí)間變化的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，這種模型也較多地應(yīng)用于一些復(fù)雜病情的研究[8]。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于可以不用事前匹配不同組別的患者特征，并且避免了匹配而造成的樣本丟失，所以常用來(lái)回顧性分析大樣本數(shù)據(jù)。建立了多狀態(tài)模型后，通常利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)計(jì)算耐藥組與對(duì)照組患者到達(dá)疾病終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio，HR）。De Angelis G等[9]、Stewardson AJ等[10]的研究就分別通過(guò)回顧性和前瞻性隊(duì)列設(shè)計(jì)，采用多狀態(tài)模型測(cè)算了MRSA血流感染的耐藥負(fù)擔(dān)，多狀態(tài)模型的理論結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1[說(shuō)明：入組患者進(jìn)入入院起始狀態(tài)，若患者感染日期先于或等于入院日期，則直接進(jìn)入相應(yīng)狀態(tài)組別。隨著疾病進(jìn)展，患者到達(dá)兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)吸收態(tài)（即死亡或出院），期間經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)兩個(gè)中間狀態(tài)（即敏感菌血流感染或耐藥菌血流感染）]。

1.3 額外床日數(shù)

額外床日數(shù)（Excess length of stay）是另外一個(gè)用來(lái)衡量耐藥對(duì)臨床結(jié)果影響的重要指標(biāo)，其指由于耐藥的發(fā)生導(dǎo)致患者住院天數(shù)增加的天數(shù)之和。與耐藥致死數(shù)的計(jì)算方式類(lèi)似，除可以使用公式（2）計(jì)算入組患者耐藥導(dǎo)致的額外床日數(shù)的觀(guān)察值外，還可以通過(guò)多狀態(tài)模型計(jì)算不同組別患者的期望住院時(shí)間差值從而得到耐藥導(dǎo)致額外床日數(shù)。

公式（2）中，LOSR：每例耐藥感染相比對(duì)照組超出的住院天數(shù)（單位：天）。

1.4 耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)測(cè)算方法

從醫(yī)院角度而言，耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)指由于耐藥發(fā)生導(dǎo)致醫(yī)療資源消耗的增加，即由于耐藥導(dǎo)致額外資源消耗的貨幣度量。由于抗菌藥物管理體系以及衛(wèi)生體系的差異，歐洲學(xué)者更偏向于采用流行病學(xué)方法測(cè)算耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而美國(guó)學(xué)者更多采用數(shù)學(xué)計(jì)量建模的方式進(jìn)行測(cè)算。

1.4.1 流行病學(xué)方法測(cè)算 以De Kraker ME等[6]及 Stewardson AJ等[10]為代表的歐洲學(xué)者傾向應(yīng)用流行病學(xué)方法來(lái)進(jìn)行耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的測(cè)算。這種方法認(rèn)為耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的產(chǎn)生是由于耐藥導(dǎo)致住院天數(shù)的增加而引起的，所以耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可以通過(guò)額外床日數(shù)乘以每床日成本進(jìn)行計(jì)算[6，11-13]，如公式（3）所示。

Burden=#Extra bed-days×Hospital day cost公式（3）

公式（3）中，Burden：抗菌藥物耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；Hospital day cost：醫(yī)院每住院日成本。

醫(yī)院每住院日成本有兩種算法，一種是利用醫(yī)院的收入與總住院天數(shù)計(jì)算平均每住院日成本，也可以利用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）用于計(jì)算各國(guó)醫(yī)院平均住院成本的WHO-CHOICE模型[14]，通過(guò)設(shè)置個(gè)體參數(shù)后得出。

1.4.2 數(shù)學(xué)計(jì)量建模 除了采用流行病學(xué)方法計(jì)算耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，美國(guó)的學(xué)者更傾向于采用通過(guò)數(shù)學(xué)計(jì)量建模的方式進(jìn)行耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算。如Lee BY等[15]的研究和Bartsch SM等[16]的研究均利用決策樹(shù)模型從第三付費(fèi)方以及社會(huì)角度分別測(cè)算了美國(guó)社區(qū)獲得性MRSA以及耐碳青霉烯大腸埃希菌血流感染造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這種方法對(duì)模型參數(shù)的設(shè)置、選擇，以及對(duì)結(jié)果的敏感性及外推性要求很高，應(yīng)用數(shù)學(xué)建模測(cè)算耐藥負(fù)擔(dān)必須建立在已有大量相關(guān)耐藥結(jié)局研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

2 抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)研究方法學(xué)注意事項(xiàng)

由于研究過(guò)程中存在眾多參數(shù)和假設(shè)，耐藥負(fù)擔(dān)研究需要有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和測(cè)算過(guò)程。在進(jìn)行抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)研究的過(guò)程中，有一些非常重要的方法學(xué)注意事項(xiàng)是必須要考慮到并且需要給予恰當(dāng)?shù)靥幚淼腫17]。

2.1 研究角度的確定

所有的疾病負(fù)擔(dān)研究都必須明確研究角度，這是耐藥負(fù)擔(dān)研究的基礎(chǔ)。研究角度決定了結(jié)局指標(biāo)的選擇以及耐藥菌經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的測(cè)算過(guò)程。通常來(lái)講，研究角度越高、覆蓋范圍越廣，耐藥負(fù)擔(dān)的內(nèi)涵越大。如若從全社會(huì)角度進(jìn)行耐藥負(fù)擔(dān)研究，那么抗菌藥物本身由于耐藥發(fā)生導(dǎo)致的效力下降也應(yīng)作為耐藥負(fù)擔(dān)的內(nèi)涵，然而這種抗菌藥物效力的下降卻很難進(jìn)行測(cè)量。

2.2 結(jié)局指標(biāo)的定義

死亡率相對(duì)比較容易進(jìn)行定義，但需區(qū)分全因死亡率與歸因死亡率，以及院內(nèi)死亡率與出院后死亡率的差別。由于死亡率是一個(gè)相對(duì)不常發(fā)生的結(jié)局指標(biāo)且并不一定直接與感染相關(guān)，因此相關(guān)研究中經(jīng)常會(huì)使用一些對(duì)感染暴露更加敏感的結(jié)局指標(biāo)，如發(fā)病率、成本等。然而鑒于感染的發(fā)病率相對(duì)較難定義，因此經(jīng)常使用替代指標(biāo)，如醫(yī)院住院時(shí)間、是否需要手術(shù)或入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）、成本以及出院功能性狀態(tài)（是否轉(zhuǎn)入下一級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)）等。

2.3 感染前住院時(shí)間的控制

感染前住院時(shí)間與感染的發(fā)生以及感染后的住院時(shí)間、成本及死亡率之間是直接相關(guān)的。因此在做抗菌藥物耐藥結(jié)果研究的設(shè)計(jì)時(shí)，必須要控制暴露組耐藥菌及對(duì)照組敏感菌感染發(fā)作前的住院時(shí)間。為了控制感染前住院時(shí)間的影響，常用的方法是基于感染前住院時(shí)間將耐藥組與對(duì)照組進(jìn)行配對(duì)[18]，或?qū)⒋俗兞考{入多元分析當(dāng)中[19]。若不控制感染前住院時(shí)間測(cè)算出的包括住院時(shí)間在內(nèi)的耐藥負(fù)擔(dān)將高于實(shí)際值，因?yàn)樽≡簳r(shí)間的延長(zhǎng)本身就是醫(yī)源性感染的風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。

2.4 對(duì)照組的選擇

在研究抗菌藥物耐藥結(jié)果時(shí)可以選擇不同的對(duì)照組，文獻(xiàn)中常見(jiàn)的對(duì)照類(lèi)型有兩種。第一種對(duì)照類(lèi)型為耐藥菌感染組與敏感菌感染組進(jìn)行比較。這種研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)了耐藥這一個(gè)獨(dú)立暴露因素，例如比較對(duì)第三代頭孢菌素耐藥與敏感的大腸埃希菌感染患者的結(jié)局[21]。第二種對(duì)照類(lèi)型是耐藥菌感染組與非感染組的比較。此類(lèi)研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)了耐藥菌感染相對(duì)于非感染患者的負(fù)擔(dān)，這一種對(duì)照結(jié)果得出的耐藥不良事件結(jié)果程度會(huì)更高。在近些年的研究中，越來(lái)越多的研究者將兩種對(duì)照類(lèi)型結(jié)合起來(lái)，以更好地解釋耐藥菌感染作為暴露因素相比非感染和敏感菌感染的患者所造成的額外負(fù)擔(dān)[6，10-11，13]。

2.5 剔除疾病嚴(yán)重程度的影響

在對(duì)抗菌藥物耐藥影響的研究中，剔除疾病嚴(yán)重程度及并發(fā)癥的影響是非常必要的，因?yàn)槟退幘腥净颊呓?jīng)常罹患更嚴(yán)重的疾病，而這些疾病作為獨(dú)立因素本身可能就會(huì)引起不良結(jié)果。目前有多種方法可以用來(lái)對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)級(jí)，包括主觀(guān)評(píng)分、急性生理與慢性健康評(píng)分以及Charlson并發(fā)癥評(píng)分等。

Mccabe W等[22]的研究運(yùn)用了簡(jiǎn)單的三級(jí)評(píng)分量表來(lái)計(jì)算革蘭氏陰性菌感染患者的死亡率。這個(gè)評(píng)分體系是完全基于研究者對(duì)患者病歷的主觀(guān)判斷，并沒(méi)有客觀(guān)的生理數(shù)據(jù)，所以并沒(méi)有外推性。此評(píng)分體系只適用于以死亡率為指標(biāo)而非以發(fā)病率與成本為指標(biāo)的研究。急性生理與慢性健康評(píng)分很大程度上依賴(lài)于生理參數(shù)且收集ICU的數(shù)據(jù)，所以?xún)H適用于ICU患者死亡率測(cè)算[23]；Charlson并發(fā)癥評(píng)分是1987年由Charlson ME等[23]的研究提出，用來(lái)在縱向研究中調(diào)整死亡率風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性并發(fā)癥分類(lèi)方法，此方法是在國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD）診斷編碼下將并發(fā)癥分類(lèi)并賦予不同的權(quán)重，通過(guò)分類(lèi)計(jì)算累加為每個(gè)患者計(jì)算單獨(dú)的并發(fā)癥評(píng)分。盡管沒(méi)有證據(jù)表明針對(duì)感染性疾病結(jié)果哪一種方法是最優(yōu)的，但是Charlson并發(fā)癥評(píng)分是目前研究中最常運(yùn)用的疾病嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)方法[24]。其他疾病嚴(yán)重程度的替代指標(biāo)包括計(jì)算患者感染前并發(fā)癥數(shù)量、患者接受介入設(shè)備的數(shù)量和類(lèi)型、培養(yǎng)檢查次數(shù)、感染前是否入住ICU等。

2.6 疾病嚴(yán)重程度的計(jì)算時(shí)間點(diǎn)

疾病嚴(yán)重程度的計(jì)算時(shí)間點(diǎn)在評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度時(shí)經(jīng)常被忽略。由于疾病嚴(yán)重程度很大程度上受到感染發(fā)作的影響，因此若在患者感染發(fā)作期進(jìn)行計(jì)算，此指標(biāo)可能會(huì)成為暴露至結(jié)果過(guò)程的一個(gè)中間變量，由于中間變量的調(diào)整通常會(huì)引起暴露效果被低估[25]，故在計(jì)算感染前住院時(shí)間超過(guò)48 h的患者疾病嚴(yán)重程度時(shí)需要注意這個(gè)問(wèn)題。若納入疾病嚴(yán)重程度評(píng)分，在解釋結(jié)果時(shí)需要謹(jǐn)慎，因?yàn)榇嬖诳赡軙?huì)低估耐藥影響程度的可能性[26]。

2.7 感染發(fā)生時(shí)間的計(jì)算

由于數(shù)據(jù)的可獲得性限制，大多數(shù)研究均將第一份陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果認(rèn)定為感染發(fā)生的時(shí)間。這種計(jì)算方法存在低估耐藥影響的可能性，因?yàn)殛?yáng)性培養(yǎng)結(jié)果常是在感染發(fā)生或治療失敗幾小時(shí)后才能獲得的。在感染程度非常嚴(yán)重或患者免疫功能極其低下的情況下，這種延誤可能會(huì)影響最后的研究結(jié)果。這也是在現(xiàn)有診斷工具條件下進(jìn)行此類(lèi)研究不可避免的一個(gè)局限性。

2.8 成本的界定

抗菌藥物耐藥對(duì)經(jīng)濟(jì)結(jié)果的影響隨研究角度的不同而不同。通常來(lái)講，衡量經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是通過(guò)計(jì)算醫(yī)療成本、醫(yī)療花費(fèi)、資源使用情況以及社會(huì)成本等方式來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)生在醫(yī)院的耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本，直接醫(yī)療成本包括治療成本、藥品成本以及檢查成本等；直接非醫(yī)療成本包括患者由于住院治療花費(fèi)的非醫(yī)療個(gè)人成本。社會(huì)成本也叫間接成本，包括由于住院或因病死亡導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失[27-28]。

2.9 耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的計(jì)算范圍

盡管醫(yī)療成本作為結(jié)局指標(biāo)對(duì)于個(gè)體醫(yī)院能夠更好反映真實(shí)發(fā)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但是由于報(bào)銷(xiāo)政策以及成本核算的影響，研究者很難直接從醫(yī)院系統(tǒng)中獲取醫(yī)療成本結(jié)果；相反，醫(yī)療花費(fèi)盡管不能完全反映真實(shí)成本，但是易于從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取且與患者發(fā)生的費(fèi)用一致。盡管可以通過(guò)調(diào)整成本花費(fèi)比率的方式減少偏倚，但是應(yīng)用醫(yī)療花費(fèi)作為結(jié)局指標(biāo)時(shí)會(huì)高估真實(shí)發(fā)生的成本[29]。資源效用能夠用來(lái)更加準(zhǔn)確地評(píng)估患者所接受的治療成本，但為了進(jìn)行結(jié)果間的對(duì)比，資源的使用必須轉(zhuǎn)化為貨幣價(jià)值。

針對(duì)同一研究醫(yī)院內(nèi)的患者，若在相對(duì)較短的時(shí)間里控制了混雜因素，則可以用耐藥菌感染患者與敏感菌感染的患者總成本或總花費(fèi)的比值比（OR）、風(fēng)險(xiǎn)比或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）來(lái)歸納耐藥影響的程度。然而若需從文獻(xiàn)中引用相關(guān)的成本或花費(fèi)信息，需注意在解釋變量過(guò)程中關(guān)注其指標(biāo)的外推性，關(guān)注引用的變量結(jié)果是否適用于其他研究對(duì)象。多中心研究必須保證其測(cè)量的指標(biāo)結(jié)果是在所有研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的。

3 結(jié)語(yǔ)

抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算不同于傳統(tǒng)的疾病負(fù)擔(dān)。測(cè)算抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)是通過(guò)對(duì)比耐藥菌感染患者與敏感菌感染患者結(jié)局指標(biāo)，計(jì)算結(jié)局指標(biāo)差值作為耐藥這種暴露因素的影響程度。從醫(yī)院角度測(cè)算，抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)包括耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)以及耐藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。測(cè)算耐藥負(fù)擔(dān)時(shí)需要明確研究角度，定義結(jié)局指標(biāo)，控制感染前住院時(shí)間，選擇合適的對(duì)照組，調(diào)整疾病嚴(yán)重程度以及其計(jì)算時(shí)間點(diǎn)，定義感染發(fā)生時(shí)間并界定成本范圍。盡管抗菌藥物耐藥擴(kuò)散的速度在持續(xù)增加，但發(fā)展中國(guó)家用于研究耐藥的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)影響所需資源的可及性相對(duì)較低。相比國(guó)外抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)水平較高的國(guó)家，我國(guó)盡管從21世紀(jì)初便開(kāi)始了在抗菌藥物管理方面的探索并取得了一定的成效[30]，然而目前國(guó)內(nèi)對(duì)不同地區(qū)乃至全國(guó)水平抗菌耐藥造成的疾病負(fù)擔(dān)尤其額外負(fù)擔(dān)測(cè)算相關(guān)研究有限，缺乏高質(zhì)量、長(zhǎng)時(shí)間跨度的縱向研究。今后應(yīng)著眼于從全社會(huì)角度進(jìn)行的抗菌藥物耐藥負(fù)擔(dān)的測(cè)算，為決策者進(jìn)一步控制抗菌藥物耐藥性的發(fā)展提供可以參考的基線(xiàn)數(shù)據(jù)證據(jù)。

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（收稿日期：2017-08-28 修回日期：2017-12-21）

（編輯：劉明偉）