周健 陳力

[摘要] 目的 為了挖掘分子靶向抗癌藥索拉非尼的不良反應(yīng)信號，為臨床安全用藥提供參考。方法 利用比例失衡法中的報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR）對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）2012年第四季度～2016年第四季度共17個季度的報告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。 結(jié)果 使用ROR法與PRR法共得到索拉非尼不良反應(yīng)信號777個，二次篩選后得到索拉非尼不良反應(yīng)信號68個，主要集中在腫瘤、肝膽疾病、胃腸道疾病與皮膚疾病。 結(jié)論 本研究有效利用ROR法和PRR法挖掘出索拉非尼的不良反應(yīng)信號；建議臨床用藥時，充分考慮索拉非尼可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行適合的用藥。

[關(guān)鍵詞] 分子靶向藥；不良反應(yīng)信號；比例失衡法；索拉非尼

[中圖分類號] R979 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0111-05

The data-mining of ADR signals for Sorafenib

ZHOU Jian1 CHEN Li2

1.Pharmacy Department， the Third People′s Hospital of Chengdu， Sichuan Province， Chengdu 610031， China； 2.Pharmacy Department， West China Second University Hospital， Sichuan Province， Chengdu 610041， China

[Abstract] Objective To excavate the adverse drug reaction signals of molecular targeted antitumor drug Sorafenib， in order to provide references for safety medicinal practice. Methods Conduct data-mining on the reporting odds ratio （ROR） and proportional reporting ratio （PRR） in measures of disproportionality to the reports in 17 quarters （Q4， 2012 -Q4， 2016） in FDA Adverse Event Reporting System （FAERS）. Results Seven hundred and seventy-seven Sorafenib adverse drug reaction signals were obtained with ROR and PRR methods. After the secondary screening， 68 Sorafenib adverse drug reaction signals were obtained， which were mainly concentrated in tumors， hepatobiliary， gastrointestinal and skin diseases. Conclusion In this study， ROR and PRR are effectively used to extract the adverse drug reaction signals of Sorafenib. It is recommended that the appropriate attentions should be paid to the possible adverse reactions caused by Sorafenib.

[Key words] Molecular targeted drugs； ADR signals； Measures of disproportionality； Sorafenib

近年來，由于分子靶向藥物只針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，而對正常細(xì)胞的殺傷小，全身毒副作用較低，臨床療效顯著的特點，其在腫瘤治療臨床實踐中起到重要作用[1]。索拉非尼是多靶點、多激酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻斷腫瘤血管生成[2]。索拉非尼于2005年由美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌[3]，于2006年獲得歐洲藥物管理局（EMEA）許可，于2007年將適應(yīng)證擴大到無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌[4]。于2007年在國內(nèi)上市。目前的研究顯示索拉非尼后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉[5]、惡心、乏力、高血壓[6-7]和皮膚毒性，皮膚毒性包括脫發(fā)、口內(nèi)炎、紅斑和手足皮膚反應(yīng)（HFSR）等[8-9]。

雖然分子靶向藥在腫瘤治療領(lǐng)域地位不斷地提高，但其應(yīng)用時間并不長，對該類藥物的不良反應(yīng)研究還不夠完善，因此充分探索分子靶向藥物的不良反應(yīng)是十分必要的。由于臨床試驗的局限性，如樣本量小、試驗對象準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格和隨訪時間有限等，臨床試驗的數(shù)據(jù)可能無法全面反應(yīng)藥物的不良反應(yīng)信息，因此利用上市后真實世界的數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)挖掘的方法對藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，即進(jìn)行不良反應(yīng)信號檢測。

1 資料與方法

1.1 資料來源

下載FDA不良時間報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫中2012年第四季度～2016年第四季度共17個季度的數(shù)據(jù)，原始數(shù)據(jù)為文本文件，將其導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫中。排除重復(fù)報告后，共得到目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的報告38 412 726例，篩選出其中用藥名稱為Nexavar（多吉美，即索拉非尼）和Sorafenib（即索拉非尼）且為首要懷疑藥物的報告，共35 989例。

1.2 數(shù)據(jù)處理

目前國內(nèi)外常用的藥品不良反應(yīng)信號檢測方法主要是比例失衡法[10]。其大致原理是在1個包含所有報告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)某特定藥物事件組合（DEC）明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，并且達(dá)到了一定標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個信號[11]。

比例失衡法可分為頻數(shù)法和貝葉斯法，其中頻數(shù)法包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值法（PRR）和綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA），貝葉斯法包括貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和伽馬泊松分布縮減法（MGPS）[12]。比例失衡法均采用四格表（表1），在四格表的基礎(chǔ)上，再進(jìn)行不同方式計算。本文采用ROR法和PPR法，ROR法目前于荷蘭藥物警戒中心和法國PV數(shù)據(jù)庫，PRR法目前應(yīng)用于英國處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（PEM）。ROR法和PRR法的特點較相似：計算簡單；能估計相對危險度[13]，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚；計算結(jié)果一致性好[14]。經(jīng)ROR法和PRR法計算出ROR值和PRR值，該值數(shù)值越大，信號就越強，說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良反應(yīng)之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系越強。

國內(nèi)外不良反應(yīng)監(jiān)測的數(shù)據(jù)收集的重要途徑之一是自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS），由衛(wèi)生健康人員或患者自發(fā)向不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫報告不良反應(yīng)信息。本文所用數(shù)據(jù)庫FAERS屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)之一。由于自發(fā)呈報系統(tǒng)的不良反應(yīng)描述用語具有多樣性，因此使用特定的術(shù)語集或字典將其重新編碼能使原本復(fù)雜多樣的不良反應(yīng)描述用語標(biāo)準(zhǔn)化，便于研究統(tǒng)計。本文所采用的數(shù)據(jù)庫FAERS中的首選術(shù)語（PT）應(yīng)用MedDRA編碼，因此本文所用不良反應(yīng)字典為MedDRA，主要應(yīng)用的術(shù)語有系統(tǒng)器官分類（SOC）和PT。

將表格中的PT欄含義相同的報告整理為MedDRA字典中的標(biāo)準(zhǔn)寫法，以免在后續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計時出現(xiàn)相同項目重負(fù)統(tǒng)計的錯誤。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化將不規(guī)范的習(xí)慣用語轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化信息，為數(shù)據(jù)利用如信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘提供了基礎(chǔ)[15]。且ROR法要求報告數(shù)>3例，因此若相同含義的報告數(shù)量和>3例，各自分開后報告數(shù)卻<3例時，則會導(dǎo)致可能的信號被忽略。篩選出報告數(shù)>3的PT后，整理出四格表所需的值。通過ROR法與PRR法分別計算相應(yīng)ROR值、PRR值及各自的95%下限。ROR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告例數(shù)>3，ROR 95%可信區(qū)間下限>1，則提示生成1個信號，該PT即為信號。PRR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告例數(shù)>3，PRR值>2，PRR 95%可信區(qū)間下限>1，則提示生成1個信號，該PT即為信號。

1.3 二次篩選

由于所使用的比例失衡法ROR法與PRR法均有很強的靈敏性，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號[16]。為避免出現(xiàn)假陽性信號且篩選出信號較強、較常出現(xiàn)的PT，提高閾值，將有信號的PT進(jìn)行二次篩選，篩選方法為：將PT按95%下限降序排序，篩選報告例數(shù)（a值）>15，ROR值與PRR值均>10的PT。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)信號結(jié)果

將篩選出的PT用ROR法和PRR法進(jìn)行計算后，共得到索羅非尼不良反應(yīng)信號777個，其中ROR法和PRR法所得的信號強度（即ROR值、PRR值）略有不同，但信號均重合。經(jīng)過二次篩選后，得到索拉非尼信號數(shù)為68個。是按ROR值的95%下限排序的索拉非尼信號強度前五十位的不良反應(yīng)信號見表2。

2.2 不良反應(yīng)信號累及系統(tǒng)器官

將上述二次篩選后的信號及其在MedDRA中的累及系統(tǒng)相對應(yīng)。索拉非尼信號數(shù)較多的系統(tǒng)為：良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）14個信號，肝膽系統(tǒng)疾病13個信號，皮膚及皮下組織類疾病11個信號，胃腸系統(tǒng)疾病11個信號。其中皮膚及皮下組織類疾病和胃腸系統(tǒng)疾病兩個系統(tǒng)器官與說明書中較常見的不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、血壓升高、手足綜合征、脫發(fā)、疲勞等的累及系統(tǒng)器官相同。在臨床應(yīng)用索拉非尼時，可重點關(guān)注皮膚及皮下組織類疾病和胃腸系統(tǒng)疾病。此外，腫瘤與肝膽系統(tǒng)疾病相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能與用藥患者的原患疾病有關(guān)。見表3。

3 討論

本次研究所得到的索拉非尼較獨特的不良反應(yīng)信號主要集中在胃腸道疾病和皮膚及皮下組織類疾病方面。單純從統(tǒng)計學(xué)意義來看，不良反應(yīng)信號越強，對評估藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性提示意義越大，但是否存在生理學(xué)上的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究[17]。有研究認(rèn)為索拉非尼導(dǎo)致腹瀉等胃腸道反應(yīng)可能與胰腺外分泌功能降低有關(guān)[18]。在臨床用藥時，可多注意并盡可能避免胃腸道疾病和皮膚及皮下組織類疾病方面的不良反應(yīng)。此外，索拉非尼在腫瘤與肝膽疾病方面也有較多的不良反應(yīng)信號，這種現(xiàn)象可能與用藥人群的原患疾病有關(guān)。但明確的關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步的臨床研究來證實。

將本次研究所得到的索拉非尼不良反應(yīng)信號與索拉非尼藥品說明書中記載的不良反應(yīng)進(jìn)行對比，得到了一些新的不良反應(yīng)信號，主要分布在肝膽系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、血管疾病和腫瘤，但大部分與說明書中記載的不良反應(yīng)尚有聯(lián)系。完全與說明書中記載的不良反應(yīng)無關(guān)的信號有：高氨血癥、血氯升高、腫瘤溶解綜合征、α-甲胎蛋白增加、免疫缺陷及腫瘤類不良反應(yīng)。上述新的不良反應(yīng)信號需要重點關(guān)注。索拉非尼藥品說明書中未出現(xiàn)腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)，而本次研究發(fā)現(xiàn)了大量腫瘤相關(guān)的不良反應(yīng)信號。其原因可能為說明書將腫瘤類不良反應(yīng)歸為了療效不佳而非不良反應(yīng)，也可能是因為腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生時間已超過臨床試驗的觀察期從而導(dǎo)致該類不良反應(yīng)未在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)。在以后的研究中，可重點關(guān)注腫瘤類不良反應(yīng)與索拉非尼之間的聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，使用索拉非尼治療肝癌的過程中可能導(dǎo)致機體持續(xù)免疫反應(yīng)，該反應(yīng)是促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因之一[19]。

本次研究所采用的ROR法和PRR法的特點為計算簡單；能估計相對危險度，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚；計算結(jié)果一致性好。但由于這兩種方法靈敏度較高，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號。對于這樣的局限性，本次研究采取的措施為：①兩種方法同時使用，選取兩種方法同時有信號的PT作為研究對象，可以減少假陽性信號帶來的偏差。②提高閾值[20]，本次研究的二次篩選條件為將PT按95%下限降序排序，篩選報告例數(shù)（a值）>15，ROR值與PRR值均>10的PT，而國際上對于有信號的通常最低標(biāo)準(zhǔn)為四格表a值>3，95%可信區(qū)間>1，本次研究提高了兩種方法的閾值，減少了假陽性信號存在的可能性，提高閾值這種做法在國際上也是較常用的方法。

本次研究所用數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫容量大、覆蓋人群廣，但僅包含發(fā)生不良反應(yīng)的患者的信息，缺少使用藥物后未發(fā)生不良反應(yīng)的患者的信息。本研究所使用數(shù)據(jù)的缺陷包括：①缺少用藥的總體，無法計算不良反應(yīng)的發(fā)生率；②報告不夠規(guī)范，同一不良反應(yīng)可能報告為多種不同的寫法，報告內(nèi)容也不夠完善；③存在漏報的現(xiàn)象。上述缺陷是自發(fā)呈報系統(tǒng)目前無法避免的，因此自發(fā)呈報系統(tǒng)構(gòu)成的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫還有待完善。

本次研究基于美國FDA的自發(fā)報告系統(tǒng)FAERS系統(tǒng)，利用ROR法和PRR法檢測了索拉非尼的不良反應(yīng)信號，發(fā)現(xiàn)索拉非尼的不良反應(yīng)信號主要集中在腫瘤、肝膽疾病、皮膚疾病和胃腸疾病。其中皮膚疾病與胃腸疾病的不良反應(yīng)信號與說明書中記載不良反應(yīng)相近，腫瘤與肝膽疾病的發(fā)生可能與用藥患者的原患疾病有關(guān)。新的不良反應(yīng)信號主要分布在肝膽系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、血管疾病和腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)。建議臨床用藥時，考慮患者的實際情況，并充分考慮索拉非尼可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行適合的用藥。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 楊雅瓊，李宗海.以EGFR為靶點的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展[J].中國生物工程雜志，2012，32（5）：91-96.

[2] Woo HY，Heo J. Sorafenib in liver cancer [J]. Expert Opin？鄄Pharmacother，2012，13（7）：1059-1067.

[3] Li Y，Gao ZH，Qu XJ. The adverse effects of sorafenib in patients with advanced cancers [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2015，116（3）：216.

[4] Palmer DH. Sorafenib in advanced hepatocellular carcino-ma [J]. N Engl J Med，2008，359（23）：2498.

[5] 龐旭峰，余曉晨，王祖森，等.肝癌患者服用索拉非尼不良反應(yīng)的嚴(yán)重性及其與預(yù)后的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2013， 53（43）：80-81.

[6] 孫偉張，楊全軍，郭澄.多靶點抗腫瘤藥索拉非尼的高血壓不良反應(yīng)及臨床管理[J].中國藥房，2015，26（35）：5027-5029.

[7] 李巖.索拉非尼對腫瘤患者高血壓發(fā)生風(fēng)險影響的Meta分析[D].濟南：山東大學(xué)，2013.

[8] 劉霞，俞娟，高瑞珍，高薇.金銀花聯(lián)合生肌膏預(yù)防晚期肝癌患者服用索拉非尼致手足皮膚反應(yīng)效果評價[J].護(hù)理實踐與研究，2016，13（13）：149-151.

[9] 熊曉麗.索拉非尼致手足綜合征的觀察與護(hù)理[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（2）：242.

[10] 任經(jīng)天，王勝鋒，侯永芳，等.常用藥品不良反應(yīng)信號檢測方法比較研究[J].中國藥物警戒，2011，8（6）：356-359.

[11] Puijenbroek EP，Bate A，Leufkens HG，et al. A comparison of measrure of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reaction [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2002，11（1）：3-10.

[12] Hauben M，Zhou XF. Quantitative methods in pharmacovigilance：focus on signal detection [J]. Drug Saf，2003，26（3）：159.

[13] Ooba N，Kubota K. Selected control events and reporting odds ratio in signal detection methodology [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19（11）：1159-1165.

[14] 江靜，侯永芳，劉秀娟，等.藥品不良反應(yīng)信號檢測方法概述[J].中國藥物警戒，2010，7（2）：78-80.

[15] 李嬋娟.藥品不良反應(yīng)信號檢測方法理論及應(yīng)用研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2008.

[16] 李苑雅，張艷，沈愛宗.基于自發(fā)呈報系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)信號檢測方法的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（7）：1233-1236.

[17] 張曉蘭，夏佳.淺談藥物警戒中的安全信號與信號管理[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21（2）：290.

[18] Koschny R，Gotthardt D，Koehler C，et al. Diarrhea is a positive outcome predictor for sorafenib treatment of advanced hepatocellular carcinoma [J]. Oncology，2013，84（1）：6-13.

[19] 魏凱.索拉非尼誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促肝癌增殖、轉(zhuǎn)移的機制研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2015.

[20] Slattery J，AlvarezY，HidalgoA. Choosing thresholds for statistical signal detection with the proportional reporting ratio [J]. Drug Saf，2013，36（8）：687-692.

（收稿日期：2018-02-05 本文編輯：李岳澤）