馬玉斌

（河北省宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院， 河北 張家口宣化區(qū) 075100）

索拉非尼治療腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者相關(guān)毒副作用探討

馬玉斌

（河北省宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院， 河北 張家口宣化區(qū) 075100）

目的：探討比較腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者接受索拉非尼治療后安全性。方法：選取本院91癌癥患者，其中腎癌21例、肝癌70例，接受索拉非尼治療，分析治療毒性。收集每位患者血樣本，應(yīng)用液相色譜法索-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血清索拉非尼濃度。依據(jù)索拉非尼濃度和癌癥類型分析副作用發(fā)生率。結(jié)果：手足皮膚反應(yīng)在腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者中最為常見，肝細(xì)胞癌發(fā)生高膽紅素血癥和血小板減少癥比腎細(xì)胞癌患者更為常見（P＜0.05）。腎細(xì)胞癌患者劑量標(biāo)準(zhǔn)濃度明顯高于肝細(xì)胞癌患者（p=0. 0184）。≧2級手足皮膚反應(yīng)和高血壓索拉非尼明顯高于未出現(xiàn)不良反應(yīng)患者實驗組（分別為P=0. 0045、P=0.0453），ROC曲線顯示選擇適當(dāng)索拉非尼濃度截斷值有助于預(yù)測≧2級手足皮膚反應(yīng)和高血壓，1例患者出現(xiàn)咳嗽，對照組有53例出現(xiàn)咳嗽，兩組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。結(jié)論：研究血清索拉非尼濃度有助于避免嚴(yán)重手足皮膚反應(yīng)，同時能夠預(yù)測出現(xiàn)2級不良反應(yīng)高血壓，也可能潛在影響索拉非尼治療肝細(xì)胞癌患者臨床有效性。

蘇拉非尼； 腎細(xì)胞癌； 肝細(xì)胞癌； 不良反應(yīng)

本研究索拉非尼在治療腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌間安全性差異，明確索拉非尼危險因素，研究索拉非尼毒性和毒性及有效性。

1 材料與方法

1.1 材料與方法：選取2010年6月至2014年6間91例癌癥患者（腎細(xì)胞癌=21例、肝細(xì)胞癌=70例）開始應(yīng)用索拉非尼治療。索拉非尼起始用藥劑量為一次400mg，一日2次（800mg/d）和對于嚴(yán)重副作用患者，用藥劑量應(yīng)減少或停藥。對于嚴(yán)重肝功能異?；驌Q多重疾病患者，起始用藥劑量應(yīng)減少一半，一次200mg，一日2次（400mg/d），當(dāng)患者能夠承受毒性作用，用藥劑量允許加大。索拉非尼在飯前1h或飯后2h服用，需連續(xù)服用，若出現(xiàn)疾病繼續(xù)發(fā)展、拒絕服用或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用停止使用。本研究通過同意，并執(zhí)行本次實驗。每位患者簽署知情同意書。

1.2 藥代動力學(xué)評估：采取2mL血樣本進(jìn)行藥代動力學(xué)研究（每2周一次或根據(jù)臨床需要進(jìn)行采取樣本），治療停止后結(jié)果采血。相關(guān)報道應(yīng)用索拉非尼治療晚期實性腫瘤血漿清除半衰期為24～30h平均25.5h。因此，索拉非尼藥代動力學(xué)需8d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在用藥前和在用藥第8天后2、6、12所學(xué)樣本（2mL），來評估索拉非尼在穩(wěn)態(tài)時完整藥代動力學(xué)。通過離心分離血清（3000rpm，10min），儲存在-30℃ Cu，液相色譜法索-串聯(lián)質(zhì)譜法（根據(jù)生產(chǎn)說明書）檢測拉非尼血清濃度。多種反應(yīng)監(jiān)測模式分析離子轉(zhuǎn)換從m/z464.9～252.0（索拉非尼）和m/z 355.2～233.0（細(xì)胞周期蛋白依賴激酶）。組內(nèi)和組間含量測定變異系數(shù)和相關(guān)偏倚應(yīng)少于10%。定量下線為0.01lg/mL。應(yīng)用藥物動力學(xué)軟件6.1分析非代謝區(qū)，計算索拉非尼從0～12hAUC值、最大濃度（Cmax）和最小濃度（Cmin）。

1.3 安全性和有效性評估：按照美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)對索拉非尼不良反應(yīng)進(jìn)行分級。早期索拉非尼不耐性為在開始服用初始計量第1個月出現(xiàn)停藥情況，包括治療中斷，減少劑量和不能接受藥物副作用。總生存期計算為從服用索拉非尼到死亡時間。在試驗中分析索拉非尼安全性和有效性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗兩組間非參數(shù)值統(tǒng)計學(xué)差異。采用χ2和Fisher's確切概率法比較兩組患者特征。比較索拉非尼腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者濃度在患者有無≧2級副作用藥代動力學(xué)研究。索拉非尼副作用應(yīng)用穩(wěn)態(tài)測量有效性平均值進(jìn)行計算。采用（ROC）曲線計算AUC值評估索拉非尼濃度最佳閾值預(yù)測≧2級副作用。應(yīng)用（Kaplan-Meier檢驗評估中位總生存期，應(yīng)用實踐等序檢驗評估兩組間差異。P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般特點：患者一般情況：大部分參與本研究為男性（81%），腫瘤群體力狀態(tài)為0或1（99%）。研究人群包括78（86%）例肝功能不良A型患者，12 （13%）例肝功能不良B或C患者。雖然腎細(xì)胞癌患者（62%）在初始應(yīng)用索拉非尼減少用藥劑量（400mg/ d）高于肝細(xì)胞癌患者（26%），但60（66%）例患者開始應(yīng)用索拉非尼標(biāo)準(zhǔn)計量為（800mg/d）。腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌一般特征無顯著性差異，除評估腎小球濾過率（P＜0.01）和初始應(yīng)用劑量（P＜0.005）。

2.2 索拉非尼劑量和藥代動力學(xué)：腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌初始應(yīng)用索拉非尼平均劑量為800 mg/d，由于不耐受毒性在第一個月后將其修正為600mg/d。索拉非尼應(yīng)用腎細(xì)胞癌患者初始日劑量在400mg/d，在治療后逐漸增加劑量，然而由于在治療后第1個月后出現(xiàn)毒性作用，其計量逐漸減少。肝細(xì)胞癌開始用藥起始劑量為 400mg/d，第 1個 6月治療期間維持劑量為400mg/d，此后，在剩余1年治療期間，其平均劑量增加到600 mg/d，這種方法也可應(yīng)用于腎細(xì)胞癌患者在開始減少起始劑量。

52例患者進(jìn)行索拉非尼藥代動力學(xué)研究，其中腎細(xì)胞16例、肝細(xì)胞癌36例。所有藥代動力學(xué)信息是從5例腎細(xì)胞癌患者接受800mg/d治療獲得。平均（標(biāo)準(zhǔn)差）Cmin、Cmax、AUC12分別是2.92（0.93）lg/ mL、4.31（1.73）lg/mL、39.6（18.7）lg h/mL。索拉非尼濃度的劑量標(biāo)準(zhǔn)濃度在腎細(xì)胞癌患者（r=-0.25；P=0. 0055）和肝細(xì)胞癌（r=-0.16；P=0.0140）患者隨治療時間延長劑量顯著。腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者顯示較大變異性在索拉非尼濃度標(biāo)準(zhǔn)劑量。肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼劑量標(biāo)準(zhǔn)濃度中位值顯著＞腎細(xì)胞癌患者（P=0.0184）。

2.3 索拉非尼安全性和耐受性：本研究顯示索拉非尼治療不良反應(yīng)不到5級在腎細(xì)胞癌（16/21［76%］）和肝細(xì)胞癌（46/70［66%］）最為常見副作用是手足皮膚反應(yīng)。索拉非尼在任何不良反應(yīng)等級中腎細(xì)胞癌患者天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平高于肝細(xì)胞癌患者（AST，11/21［52%］比19/70［27%］，P=0. 038；ALT，8/21［38%］比8/70［11%］，P=0.008）。另外，索拉非尼3/4級不良反應(yīng)中腎細(xì)胞癌淀粉酶顯著高于肝細(xì)胞癌患者（3/21［14%］比.1/70［1%］，P=0. 037）。另一方面，肝細(xì)胞癌比腎細(xì)胞癌膽紅素水平高于肝細(xì)胞癌膽紅素水平（所有不良反應(yīng)分級，38/70 ［54%］比 2/21［10%］，P＜0.0005，3/4級，14/70 ［20%］比0/21［0%］，P=0.034）。此外，任何不良反應(yīng)分級肝細(xì)胞癌患者血小板減小明顯高于腎細(xì)胞癌患者（36/70［51%］比5/21［24%］，P=0.044），見表1。50%患者出現(xiàn)早期索拉非尼不耐性在或更多開始應(yīng)用索拉非尼起始劑量為800mg/d腎細(xì)胞癌（4/8）患者和肝細(xì)胞癌患者（29/52）。相反，索拉非尼起始劑量為400mg/d比起始劑量為800mg/d早期不耐性發(fā)生率較低（腎細(xì)胞癌，4/13［31%］；肝細(xì)胞癌，2/18 ［11%］）。經(jīng)多變量邏輯回歸分析開始用藥起始劑量為800mg/d（OR10.5；95%CI2.67～41.4；P=0.001），，年齡＞75歲（OR5.07；95%CI1.42～18.1；P=0.012），和人體表面積＜1.53m2（OR3.88；95%CI1.29～11.7；P=0. 016）是索拉非尼早期不耐性一種獨立危險因素。

表1 索拉非尼早期發(fā)展為≧2級不良反應(yīng)危險因素

2.4 索拉非尼與安全性或有效性的相關(guān)性：索拉非尼穩(wěn)態(tài)濃度與發(fā)展2級不良反應(yīng)皮疹、腹瀉、高膽紅素血癥或血小板減少癥無顯著相關(guān)性。另一方面，索拉非尼濃度＞2級手足皮膚不良反應(yīng)和高血壓顯著＞無任何不良反應(yīng)患者（分別P=0.0045、P=0.0453）。應(yīng)用ROC曲線最適的截斷濃度值評估預(yù)測＞2級手足皮膚反應(yīng)和高血壓，其濃度值5.78lg/mL劑量AUC值為0. 73，濃度值4.78lg/mL劑量AUC值為0.66。索拉非尼治療濃度＞濃度閾值，出現(xiàn)＞2級不良反應(yīng)高血壓（4. 78 lg/mL）明顯增高，影響肝細(xì)胞癌患者生存時間。因僅16例患者藥代動力學(xué)能夠利用，所以本實驗沒有評估腎細(xì)胞癌應(yīng)用索拉非尼預(yù)后相關(guān)性。隨訪期間肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼最大濃度分為兩組（低毒性組和高毒性組）。肝細(xì)胞癌患者索拉非尼最大濃度達(dá)到C4.78lg/mL（高毒性組，n=19）總生存時間長于比未達(dá)到濃度閾值患者（低毒性組，n=17），兩組雖然沒有顯著性差異（P=0.0824）。

3 討 論

在臨床實踐中，研究顯示索拉非尼治療腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者具有不同安全性。肝酶和淀粉酶增高在腎細(xì)胞癌患者比干細(xì)胞患者更為常見。另一方面，肝細(xì)胞癌比腎細(xì)胞癌患者更易得血小板減少癥和高膽紅素血癥。在晚期肝硬化更易發(fā)生肝纖維化，肝細(xì)胞癌患者可能增加血小板減少癥危險，因減少肝臟生成血小板生成素。另外，在肝硬化患者非結(jié)合膽紅素普遍升高。已有相關(guān)報道，索拉非尼抑制UGT1A1，促使膽紅素糖酯化［1］。因此，增強索拉非尼治療肝細(xì)胞癌患者能夠引起血小板減少癥和高膽紅素血癥。在本研究中，觀察索拉非尼治療肝細(xì)胞癌患者引起血小板減少癥和高膽紅素血癥水平相對高于先前報道［2］。因此，在臨床實踐中，根據(jù)索拉非尼治療肝細(xì)胞癌副作用，要謹(jǐn)慎應(yīng)用。

大部分腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者初始劑量為800mg/d，因毒性作用早期劑量必須較少。起始劑量為400mg/d一般持續(xù)治療，維持劑量不少于起始劑量。而且，索拉非尼起始劑量為800mg/d顯著增加索拉非尼早期不耐性。結(jié)果表明劑量為800mg/d是對于腎細(xì)胞癌和肝癌患者很好耐受。另外，人體表面積f ＜1.53m2年齡＞75歲確定為索拉非尼早期不耐性的獨立危險因素，而且年齡＞75歲患者顯示對于2級不良反應(yīng)皮疹危險比＜75歲患者身高。先前研究表明晚期肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼比年輕肝細(xì)胞癌患者更易受毒性作用影響，加上體弱老年患者通常表現(xiàn)少肌癥，可能是索拉非尼劑量極限毒性的一種危險因素。進(jìn)一步研究必須闡對于明索拉非尼在特殊人群最有效和最安全劑量范圍，如老年癌癥患者和體面積較小患者。

索拉非尼在12h內(nèi)濃度維持相同水平，本研究在隨訪期間口服索拉非尼后在何時間點測得索拉非尼濃度來預(yù)測間隔給藥后索拉非尼平均濃度。最近研究認(rèn)為索拉非尼在肝細(xì)胞癌患者標(biāo)準(zhǔn)劑量下AUC值隨時間推移在顯著減少，本研究也發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量索拉非尼濃度隨時間推移而減少［3］。這些結(jié)果表明索拉非尼表現(xiàn)長期口服用藥其清除率增加，可能是由于在腸內(nèi)和或肝內(nèi)CYP3A4/3A5自身誘導(dǎo)原因。肝中UGT1A9表達(dá)改變，在長期治療通過影響肝膽索拉非尼葡糖苷酸分布，可能有助于索拉非尼暴露減少。

雖然本研究沒有評估索拉非尼代謝情況，但測量M-2和索拉非尼葡糖苷酸有助于更好理解時間依賴變化和索拉非尼在腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者代謝差異。腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者具有較大變異性在索拉非尼暴治療中。相關(guān)報道，人類肝細(xì)胞攝取索拉非尼是通過有機陰離子運輸多肽（OATP）1B1介導(dǎo)，同時通過有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCT）1（SLC22A1）轉(zhuǎn)運。最近明確SLC22A1基因上兩種新穎交替剪接變體（R61Sfs *10和C88Afs*16），是關(guān)于肝細(xì)胞癌對索拉非尼反應(yīng)剪接變體［4］。藥理遺傳學(xué)檢查能夠澄清腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者應(yīng)用索拉非尼藥代動力學(xué)和和索拉非尼有效性或毒性作用基因變異性，以往報告肝功能和腎功能異常不影響索拉非尼藥代動力學(xué)。但是，本研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中索拉非尼劑量標(biāo)準(zhǔn)化濃度明顯高于腎細(xì)胞癌患者，可能因為原先存在肝功能異?？赡堋?/p>

手足反應(yīng)是索拉非尼治療腎細(xì)胞癌和肝癌最為常見副作用。其中對于2級不良反應(yīng)（手足皮膚反應(yīng)），女性是已明確潛在危險因素。本研究表明血清索拉非尼濃度與發(fā)展2級手足皮膚反應(yīng)呈明顯相關(guān)性。這些結(jié)果與以往觀察結(jié)果抑制增加全身性索拉非尼暴露，從而增加手足皮膚反應(yīng)發(fā)射率和嚴(yán)重性。本研究也給出索拉非尼穩(wěn)態(tài)濃度閾值（5.78lg/mL），來預(yù)測患者是否出現(xiàn)2級手足皮膚反應(yīng)。雖然濃度閾值預(yù)測女性患者出現(xiàn)2級手足皮膚反應(yīng)低于男性患者，治療藥物監(jiān)測索拉非尼穩(wěn)態(tài)濃度有助于明確患者出現(xiàn)2級手足皮膚反應(yīng)，能夠避免因嚴(yán)重皮膚毒性，從而中斷用藥。

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醫(yī)學(xué)信息

1006-6233（2016）08-1404-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.08.075