焦婷，李京云，梁月勉

（河北大學(xué)附屬醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科，2.放療科，3.病理科， 河北 保定 071000）

既往研究發(fā)現(xiàn)，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重組，ALK酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在治療攜帶ALK重組的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者時(shí)效果很理想[1-2]。臨床上，克唑替尼在控制ALK陽性NSCLC患者的腫瘤負(fù)荷方面有明顯的改善，但患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）比較容易受到影響，這種影響與克唑替尼對CNS的低滲透有關(guān)[3-4]。筆者探究克唑替尼治療前的腦轉(zhuǎn)移（brain metastases, BM）狀態(tài)，確定克唑替尼的臨床結(jié)果和隨后的進(jìn)展模式，并評(píng)估克唑替尼對BM的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年12月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院使用ALK抑制劑治療攜帶ALK重組的90例晚期NSCLC患者。其中，59例ALK陽性的NSCLC患者接受ALK抑制劑克唑替尼，男性23例，女性36例；年齡26～80歲，中位年齡55歲。體能狀態(tài)為0或1的患者50例，＞1的患者9例；組織學(xué)腺癌55例，NSCLC 3例，鱗狀細(xì)胞癌1例；IIIB和IV階段分別為6和42例，占總數(shù)的81%；克唑替尼作為晚期或復(fù)發(fā)性疾病的一線或二線治療藥物的患者48例（81%），作為三線或隨后治療的患者11例（19%）。在克唑替尼治療前，26例（44%）患者發(fā)現(xiàn)有BM，其中13例患者先前未接受BM治療，13例患者接受全腦放射治療和立體定向腦放射治療等顱內(nèi)放療或手術(shù)。考查患者初始治療的基線特征，包括：克唑替尼使用前的BM狀態(tài)，克唑替尼的初始反應(yīng)、初始進(jìn)展位點(diǎn)及進(jìn)展模式（單獨(dú)CNS進(jìn)展或全身進(jìn)展），克唑替尼使用后的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）及克唑替尼失效后的后續(xù)治療。在BM狀態(tài)下，單獨(dú)CNS進(jìn)展是第一進(jìn)展位點(diǎn)，全身進(jìn)展是除單獨(dú)腦進(jìn)展以外的其他進(jìn)展位點(diǎn)。根據(jù)常規(guī)監(jiān)測成像確定進(jìn)展日期。

1.2 方法

通過Vysis ALK Break Apart熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）或ALK免疫組織化學(xué)評(píng)估ALK基因重組的狀態(tài)。當(dāng)≥2次FISH、RT-PCR或免疫組織化學(xué)檢測顯示出陽性結(jié)果時(shí)，認(rèn)為患者對ALK重組是陽性的。根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST） 1.1版本評(píng)估腫瘤[5]。客觀緩解率（objective response rate, ORR）＝完全緩解（complete remission, CR）或部分緩解（partial remission, PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較用χ2或Log-rank χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用單因素方差分析，兩兩比較使用LSD-t檢驗(yàn)，影響因素的分析采用Cox回歸模型，以α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者克唑替尼治療后RECIST評(píng)估結(jié)果

克唑替尼后，PR39例（66%），穩(wěn)定性疾病9例（15%），疾病嚴(yán)重7例（12%）。不可評(píng)估的腫瘤患者4例（7%），由于第1次給予克唑替尼后出現(xiàn)毒性，須在評(píng)估前停藥。所有患者中總ORR為66%，而PFS為9.7個(gè)月（見圖1）。59例患者中，10例接受全腦放射治療和立體定向腦放射治療后有基線病變，包括新的或進(jìn)展性病變。剛開始使用克唑替尼時(shí)，10例患者有基線損傷，顱內(nèi)ORR為20%。

2.2 患者克唑替尼治療期間疾病進(jìn)展情況

48例患者克唑替尼治療期間有實(shí)體瘤進(jìn)展性疾?。╮esponse evaluation criteria in solid tumors-progressive disease, RECIST-PD）。24例患者在RECIST-PD時(shí)CNS是常見的初始進(jìn)展位點(diǎn)，其中1例患者發(fā)生腦膜瘤轉(zhuǎn)移。18例患者有單獨(dú)的CNS進(jìn)展，30例患者有全身進(jìn)展。18例有單獨(dú)CNS進(jìn)展的患者中，10例在克唑替尼治療前BM陽性，8例在克唑替尼治療前BM陰性。

2.3 患者BM陽性與陰性的無進(jìn)展生存率比較

59例ALK陽性患者中，26例BM陽性，33例BM陰性。治療后24個(gè)月，BM陽性和陰性患者的無進(jìn)展生存率分別為7.7%和27.3%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.432，P=0.011）。見圖2。

圖1 患者克唑替尼治療后無進(jìn)展生存率

圖2 ALK陽性患者BM陽性和陰性的無進(jìn)展生存率比較

2.4 患者克唑替尼治療后PFS的單因素和多因素分析

采用單因素Cox回歸模型顯示，將年齡、性別、階段、組織學(xué)、吸煙指數(shù)、克唑替尼治療線、體能狀態(tài)（≥2）及未治療的BM陽性患者單獨(dú)放入方程進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)階段、體能狀態(tài)（≥2）及未治療的BM陽性患者與 PFS有關(guān)（P＜0.05）（見表1）。多因素Cox回歸模型顯示體能狀態(tài)（≥2）和未治療的BM陽性患者與PFS有關(guān)（P＜0.05）（見表2）。

2.5 BM患者的CNS進(jìn)展發(fā)生率比較

在BM陽性患者6、12和18個(gè)月的CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)率分別為26%、55%和74%，BM陰性患者分別為16%、34%和47%。給予克唑替尼治療后26個(gè)月，BM陽性患者26例，CNS進(jìn)展發(fā)生率為63.4%，BM陰性患者33例，CNS進(jìn)展發(fā)生率為88.7%,兩者CNS進(jìn)展發(fā)生率比較，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.410，P=0.020）。見圖3。

表1 克唑替尼治療后PFS的單因素分析參數(shù)

表2 克唑替尼治療后PFS的多因素分析參數(shù)

圖3 BM患者的CNS進(jìn)展發(fā)生率比較

3 討論

筆者分析克唑替尼對ALK陽性NSCLC患者CNS進(jìn)展的臨床影響，證實(shí)PFS明顯縮短，并且剛開始服用克唑替尼治療的BM陽性患者CNS進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變是NSCLC最常見的靶點(diǎn)，也是關(guān)鍵生長驅(qū)動(dòng)突變因子，一些研究已經(jīng)考察EGFR-TKI對進(jìn)展模式和CNS進(jìn)展的影響，此外，與其他位點(diǎn)進(jìn)展的患者相比，單獨(dú)CNS進(jìn)展的患者預(yù)后更好[6-7]。

在用EGFR-TKI治療的患者中，單獨(dú)CNS進(jìn)展的原因是初始治療失效，可能由于EGFR-TKI很難通過血腦屏障滲透到CNS中[8-9]。此外，也有報(bào)道稱在開始EGFR-TKI治療前未檢測到BM陽性患者，隨訪2年后CNS進(jìn)展發(fā)生率約為15%，并且先前EGFRTKIs對BM陽性患者進(jìn)展率為50%[10-11]。SETO等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CNS靶向病變的顱內(nèi)ORR=18%（95%CI：0.05,0.40），這與筆者研究的結(jié)果一致。

用克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者似乎比用EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性NSCLC患者具有更高的CNS進(jìn)展發(fā)生率。雖然很難直接進(jìn)行兩組比較，但這些發(fā)現(xiàn)的可能與克唑替尼滲透到腦脊液滲透率差有關(guān)[13]。有報(bào)道稱克唑替尼在ALK陽性NSCLC的滲透率為0.32%，而其他類似藥物滲透率平均值為1.16%[8]。這些發(fā)現(xiàn)給筆者的猜測提供了支持，克唑替尼的滲透率可能與EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC和克唑替尼治療ALK陽性NSCLC時(shí)CNS進(jìn)展發(fā)病率的差異有關(guān)，也可能與CNS中ALK陽性NSCLC的自然病史有關(guān)。也有報(bào)道稱，沒有分子狀態(tài)，包括EGFR，KRAS和ALK在內(nèi)，與在診斷時(shí)的BM陰性患者相比，顯示出對BM陽性患者療效更好[14]。因此，在ALK陽性NSCLC患者中，對CNS進(jìn)展的預(yù)期速率仍然不清楚。需要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以闡明是否影響B(tài)M陽性患者的進(jìn)展。

綜上所述，通過Cox回歸模型證實(shí)克唑替尼治療后PFS縮短，并且最初用克唑替尼治療的BM陽性患者的CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高。CNS是進(jìn)行克唑替尼治療患者的常見進(jìn)展部位，特別是未治療的BM。目前尚不清楚克唑替尼是否應(yīng)該用于治療ALK陽性NSCLC患者的BM，但是研究結(jié)果對于幫助理解ALK-TKI如何控制BM很重要。