高 延，洪 琦，鄭希付，羅小杏，蔣滔滔

(1.暨南大學附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518000；2.華南師范大學，廣東 廣州 510631)

失匹配負波(mismatch negativity，MMN)是事件相關電位(event-related potential，ERP)的一個成分，由一系列重復的、性質相同的“標準刺激”中隨機出現(xiàn)可辨別差異的“偏離刺激”誘發(fā)的腦電反應，是人類大腦中可辨別的個體發(fā)育最早的事件相關電位波形[1]。MMN反映出一個新傳入的偏離刺激成分，與之前的重復刺激非匹配的記憶痕跡整合反應，參與的腦區(qū)包括顳葉聽覺加工部分和額葉前認知加工部分[2]。語言感知與聽覺特征(如音調、持續(xù)時間)識別和辨別能力、音素、單詞，以及記憶和認知功能相關。實施時不要求被試主動配合。MMN所具備的以上這些特點，使之成為一種研究兒童聽覺加工和語言學習有用的指標。國外科研人員近20余年來陸續(xù)開展了不同年齡兒童發(fā)育性事件相關電位的研究，初步發(fā)現(xiàn)了兒童MMN各項指標的發(fā)育與腦功能的成熟密切相關。國內高延等[3]報告了中國正常學齡前兒童的MMN基本特征。本研究對34～74個月的兒童進行了純音MMN研究，旨在探索不同年齡階段學齡前兒童ERP的發(fā)育性特點，為下一步客觀評價學齡前兒童語言能力發(fā)育提供證據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

隨機選取2014年3至5月在深圳市寶安區(qū)婦幼保健院兒童心理行為門診體檢的正常兒童共89名，其中男47名，女42名；年齡從34～74個月，平均年齡為(52.33±11.45)個月。入組兒童均為右利手，視覺整合發(fā)育(VMI)篩查正常，其在新生兒期聽力篩查正常，并排除以下情況：早產、缺氧、黃疸等新生兒期高危史，抽搐史、頭顱外傷史等異常個人史，發(fā)育落后、智力低下、語言障礙、聽力障礙等現(xiàn)病史。全部受試兒童均征求家長同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1事件相關電位檢測

采用國際腦電學會10/20系統(tǒng)擴展的德國Brain Products制造64導電極帽記錄，參考電極置于頭部Fz和Cz點之間，在左眼下方和右眼外眥1cm處安置電極，分別記錄垂直眼電(VEOG)和水平眼電(HEOG)，經表面處理使電極與皮膚之間電阻小于10kΩ。記錄時濾波帶通為0.016～100Hz，連續(xù)采樣頻率為500Hz。MMN檢測采用被動聽覺oddball范式，通過立體聲音耳機左右同時給予出現(xiàn)概率為0.85的1 000Hz純音和出現(xiàn)概率為0.15的1 200Hz純音，分別作為標準刺激和偏差刺激。刺激持續(xù)時間為300ms，間隔時間為400ms，刺激聲強度為75dB，刺激總數(shù)為1 000次。按照國際指南[4]，使兒童在坐位于檢測全程觀看其感興趣的無聲卡通片，以保證清醒睜眼且不對刺激聲音加以主動注意。由經過神經電生理理論及操作嚴格培訓的專業(yè)醫(yī)生進行檢測。

1.2.2檢測指標

MMN峰潛伏期、波幅和形態(tài)學特征。由偏差刺激誘發(fā)的ERP減去標準刺激誘發(fā)的ERP，得到差異波，設定刺激開始后100～250ms范圍內的最大負相差異波確認為MMN。峰潛伏期指刺激開始后到最大負波波峰的時間，其波幅為基線到最大波峰的垂直距離。全部被試數(shù)據(jù)經總平均處理獲得頭顱分布圖及電壓分布地形圖。

1.3統(tǒng)計學方法

采用德國Brain Products公司開發(fā)的腦電分析系統(tǒng)Vision Analyzer對數(shù)據(jù)進行離線處理。將參考電極轉換為雙側乳突，自動校正VEOG和HEOG，帶通設置為0.1～35.0Hz，分析時程為刺激前100ms至刺激后1 000ms。再經去除偽差、濾波、分段、平均等處理后得到ERP數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)錄入后使用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。

2結果

2.1不同年齡組學齡前兒童MMN波形及頭顱分布情況

在89名兒童中，有7人(男5人，女2人)各導聯(lián)未見明顯的MMN，數(shù)據(jù)分析中予以剔除，故最終進行數(shù)據(jù)分析為82人，出波率為92.1%。

將82人按照年齡分為三組，分別為34～48個月組(33人，男20人)、49～60個月組(22人，男13人)、61～72個月組(27人，男12人)，三組的標準刺激、偏離刺激和差異波在Fz點總平均圖見圖1，圖示所見三組在100～250ms均出現(xiàn)分化明確的負相波，形態(tài)類似成人MMN，是正常學齡前兒童的MMN。三組分別經總平均后MMN在120～320ms時間窗內每隔50ms呈現(xiàn)的電壓分布地形圖見圖2，MMN電壓分布地形圖顯示，隨年齡增長，不同年齡組呈現(xiàn)出負波從額-中央-頂優(yōu)勢逐漸發(fā)育為額區(qū)優(yōu)勢的趨勢。

圖1 82名不同年齡組學齡前兒童標準刺激、偏離刺激和差異波在Fz點總平均圖(純音，標準刺激=1 000Hz，偏離刺激=1 200Hz)

Fig.1 Grand average gram of standard stimuli, deviant stimuli and difference waves of 82 preschool children of different ages at Fz (pure tone, standard stimuli=1 000Hz, deviant stimuli=1 200Hz)

2.2不同年齡組學齡前兒童MMN潛伏期和波幅及半球優(yōu)勢比較

三組在Fz點的平均潛伏期分別為34～48個月組(177.10±34.62)ms、49～60個月組(173.82±40.15ms)、61～74個月組(175.45±32.74)ms；平均波幅分別34～48個月組(-6.23±3.75)μV、49～60個月組(-3.07±2.11μV)、61～74個月組(-4.41±2.13)μV。經One-Way ANOVA方差檢驗，三組在Fz點的平均潛伏期無顯著性差異(F=0.129，P=0.879)。34～48個月組與49～60個月組在Fz點的波幅具有顯著性差異(F=7.141，P<0.01)。三組學齡前兒童在Fz點總平均圖見圖3。

34～48個月49～60個月61～74個月

圖2不同年齡組兒童MMN總平均在不同時間窗內的電壓分布地形圖(純音刺激，刺激后120～320ms，每隔50ms呈現(xiàn))

Fig.2 Voltage distribution of MMN grand average at different time windows of children in different age groups (pure tone,120-320ms after stimulus onset, represents every 50 ms time window)

圖3不同年齡組學齡前兒童MMN在Fz點的總平均比較(純音，標準刺激=1 000Hz，偏離刺激=1 200Hz)

Fig.3 Comparison of grand average of MMN of preschool children of different ages at Fz (pure tone, standard stimuli=1 000Hz, deviant stimuli=1 200Hz)

3討論

3.1學齡前兒童不同年齡組MMN的形態(tài)學分析

本研究中不同年齡組兒童的MMN電壓分布地形圖清晰的顯示出從刺激開始后約170ms起負電壓集中，并在額-中央-頂區(qū)達到負波電壓最大的這一變化過程，其中34～48個月組，其電壓在頭顱的分布更廣泛，除額區(qū)外還分布在中央區(qū)和頂區(qū)，從48個月以后，隨著年齡的增長，MMN頭顱分布逐步表現(xiàn)為接近成人的額-中央優(yōu)勢。國外對不同年齡兒童和成人的研究證實了兒童的MMN頭顱分布較成人更中央化，這種比成人更廣泛的MMN頭顱分布，可能是與年齡相關的顱骨發(fā)育厚度和由此導致的傳導不同而引起的[5]。另外，由于兒童MMN額葉部分相對于整個大腦，髓鞘化時間最長，成熟的更晚，因此兒童的MMN額成分成熟也晚。比成人頭顱分布更廣泛的兒童MMN可能是MMN位置或/和起源的不同引起[6]。盡管大部分兒童可以獲得顯著的MMN，還是會在一些健康兒童檢測不到MMN。本研究中89名學齡前兒童中有7例未見明顯MMN，出波率為92.1%，國外相近年齡的報告顯示31～47個月的兒童24名出波率為58.3%[7]，4～10歲兒童66名出波率為86.4%[8]，顯示出神經系統(tǒng)發(fā)育所產生的MMN個體差異在兒童、特別是小年齡兒童比成人顯著得多。

3.2學齡前兒童不同年齡組MMN振幅和潛伏期的發(fā)育分析

本研究三個年齡段中，49～60個月組比34～48個月組平均潛伏期縮短4ms，振幅降低3μV且具有顯著性差異(P<0.01)。兒童MMN潛伏期的年齡相關性縮短在ERP發(fā)育性研究上是一個普遍發(fā)現(xiàn)，隨著發(fā)展到成人階段，達到潛伏期100～200ms，振幅1～2μV[9]。一般認為潛伏期變化反映了神經傳導速度加快，可能與發(fā)育中軸突直徑改變、突觸密度的增加及髓鞘化進程的增加有關，而這個變化會從生后不久一直持續(xù)到青春期[10]。Gomot等[11]報道5～10歲兒童的MMN潛伏期比成人長，并隨年齡增長而以約10ms/y的速率縮短。本研究潛伏期呈現(xiàn)隨年齡增長逐漸縮短的趨勢，但未達文獻報道的速率。MMN形態(tài)學(振幅和波相)也會隨年齡而發(fā)展變化，大部分研究報告了學齡期兒童MMN的振幅比成人高，少數(shù)報告無明顯差別。MMN振幅在出生后開始成長，在生后6個月到1歲快速增長，會隨著年齡呈現(xiàn)一個反轉的U形變化(即隨著年齡振幅先漸增大，再減小)[12]。Shafer等[8]對不同年齡兒童使用不同頻率的音調刺激后發(fā)現(xiàn)，4歲以后對1 000～1 200Hz頻率差異的靶刺激，能產生穩(wěn)定且明確的MMN。從嬰兒到不同年齡學齡前及學齡期兒童的研究表明，4歲以后可以檢測出與成人較為一致穩(wěn)定的MMN[13]。本研究發(fā)現(xiàn)48個月前后兒童的潛伏期和振幅出現(xiàn)較明顯的發(fā)育性變化，是否可以提示兒童MMN的U形變化可能出現(xiàn)在4歲左右、MMN成熟度可能在4歲左右發(fā)生較明顯的一個發(fā)展，以及兒童MMN發(fā)育和臨床上兒童在4～5歲語言復雜性和水平有較大提升存在某種內在關聯(lián)，都需要更進一步的研究探討。

3.3研究學齡前兒童MMN的臨床意義

聽覺感覺記憶和聽覺認知加工對于語言的獲得和學習是一項非常重要的能力。國外采用純音、合成音、語音、樂音等各種刺激材料對不同年齡兒童的研究已表明MMN是人類3歲以后相當穩(wěn)定的中樞聽覺功能測量方法，同時還受長時記憶和學習效應所調整[14]，使MMN在探測兒童聽覺辨別、感覺記憶和評價言語障礙方面非常具有前景。由于受到MMN發(fā)育變化的影響，需要收集足夠大的樣本獲得標準化數(shù)據(jù)，這樣才能確定正常變異的界限。國外對各年齡段兒童采用MMN都進行了一定的研究，國內目前還缺少不同年齡組兒童的MMN指標相關參考值評估和解釋。本資料以34～74個月的學齡前兒童作為研究對象，初步探索了不同年齡階段兒童MMN波形和各指標值，為進一步研究學齡前兒童皮層聽覺加工功能及聽覺言語發(fā)育提供重要的參考信息。