宋光明 李建華

雙相情感障礙（BD）是一種慢性致殘性精神疾病，其發(fā)病率約為1%～5%[1]。其主要死亡原因包括心血管疾病、糖尿病、肥胖和甲狀腺疾病[2]。代謝綜合征（MS）是胰島素抵抗所導(dǎo)致包括腰圍、血脂、血糖、血壓等一系列臨床表現(xiàn)異常的綜合征[3]。研究發(fā)現(xiàn)BD與MS共病率高達(dá)6.0%～70.3%[4]。非典型抗精神病藥物可以升高血糖和膽固醇水平，服用氯氮平的患者尤其明顯[5]。氯氮平也是非典型抗精神病藥物中體重增加最明顯的[6]。在服用氯氮平的患者中MS的患病率為46%～62%[7]。但由于氯氮平是一種強(qiáng)效的BD治療藥物，尤其對難治性患者。因此，聯(lián)合用藥以減輕氯氮平所致的MS是值得研究的。二甲雙胍主要用于糖尿病的治療，有動物試驗(yàn)顯示，二甲雙胍與氯氮平合用可以中和部分氯氮平對代謝的影響[8]，但相關(guān)的臨床試驗(yàn)較少，尤其是在BD患者。因此，筆者擬通過臨床對照試驗(yàn)，觀察二甲雙胍對氯氮平所致的BD患者M(jìn)S的治療作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年6月在我院住院的伴有氯氮平所致MS的BD患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版（ICD-10）BD診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)合并有MS；MS采用中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）年齡 18～60歲，無代謝疾病家族史；（3）在使用氯氮平治療后出現(xiàn)MS，且使用氯氮平治療≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有影響代謝疾病的患者；（2）服用降糖、降壓、降脂藥物或使用影響代謝藥物的患者；（3）酒精依賴患者；（4）有腎臟、肝臟、嚴(yán)重的肺部或心臟疾病的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為二甲雙胍組和對照組，各45例。研究中二甲雙胍組6例和對照組5例患者因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)退出研究，最終納入二甲雙胍組39例，對照組40例。二甲雙胍片最常見的藥物不良反應(yīng)是腸胃不適，但均可耐受。二甲雙胍組男21例，女 18例；年齡（36.4±8.3）歲，病程（5.8±3.8）年，平均臨床總體印象量表-病情嚴(yán)重程度（CGI-SI）（5.7±1.3）分，吸煙者18例。對照組男21例，女19例；年齡（34.9±7.5）歲，病程（6.1±4.2）年，平均 CGI-SI（5.5±1.2）分，吸煙16例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙、CGI-SI評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得了患者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 方法 對照組僅使用氯氮平（中國江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,25mg/片）治療300mg/d，二甲雙胍組在氯氮平的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍片(中國深圳中聯(lián)制藥有限公司，0.5g/片)治療。有研究表明,二甲雙胍低劑量500mg/d治療MS是有效的[9]，所以本研究中二甲雙胍起始劑量為500mg/d，1周后劑量增加到1 000mg/d，分早晚2次服用。有研究表明，體重增加和代謝綜合征與氯氮平不存在劑量依賴性[10]。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前和治療第8、16周后進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)測量。測量的指標(biāo)包括∶腰圍、BMI、血壓、空腹血糖（FBS）、HDL、LDL、TC、TG。腰圍、BMI、血壓測量由一個(gè)經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士完成，其它指標(biāo)均為空腹靜脈采血3ml，通過全自動生化分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療前腰圍、BMI、血壓、FBS、HDL、LDL、TC、TG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。二甲雙胍組患者治療第8周末腰圍、BMI及TG與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療16周末，腰圍、BMI、HDL、TG與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），二甲雙胍組可以改善患者的BMI、腰圍、HDL及TG。二甲雙胍組第8周末HDL、TG水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），第16周末BMI、腰圍、HDL、TG與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。對照組第16周末在BMI、腰圍與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較

3 討論

BD是一種慢性疾病，薈萃分析顯示，共病MS可以增加BD患者心血管疾病的發(fā)病率與病死率[11]。此外，伴有MS的BD患者會有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，如自殺傾向增加、功能恢復(fù)更差等[12]。對MS早期干預(yù)可以降低BD患者共病心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

MS的主要病理機(jī)制為胰島素抵抗和體重增加[13]。二甲雙胍可以增加周圍組織對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。同時(shí)可以增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，降低血漿瘦素和游離脂肪酸水平，也可以通過下丘腦發(fā)揮降低食欲的作用，從而降低體重，因此可以治療MS。已有研究顯示，二甲雙胍有減重作用[9]，對非典型抗精神病藥物引起的體重增加也有效[14]，還可以降低患者的腰圍及BMI[15]。本研究結(jié)果顯示，治療第8、16周末，二甲雙胍組與對照組比較腰圍及BMI的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Carrizo等[16]研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合二甲雙胍治療可以改善氯氮平所致的腰圍和BMI增加。

有研究報(bào)道，二甲雙胍可以改善糖尿病患者的血脂異常[17]，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）有關(guān)。二甲雙胍能增加AMPK的活性和抑制乙酰輔酶A的活性[18]，AMPK活化可導(dǎo)致脂肪合成減少和外周血TG水平降低[19]。二甲雙胍還可以通過改善胰島素抵抗而發(fā)揮降低血脂的作用，降低胰島素抵抗可以減少膽固醇的合成并增加吸收。其臨床作用主要體現(xiàn)在HDL水平的升高[20]。本研究結(jié)果也顯示了治療16周末兩組TG和HDL水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Carrizo等[16]研究結(jié)果相同，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合二甲雙胍治療可以改善氯氮平所致的血脂異常。

總之，本研究證實(shí)了二甲雙胍對腰圍、BMI、HDL、TG的作用。但是，本研究還有一定的局限性，包括樣本量少，研究時(shí)間不夠長，對入組之前使用氯氮平的時(shí)間未作限制和使用固定劑量的二甲雙胍等都可能影響我們的結(jié)果，有必要在今后的研究中加以改進(jìn)。