張艷琴，李文冬，高穎穎，溫 潔

目前，關(guān)于慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis, CGN)的致病原因及具體發(fā)病機制尚未完全闡述清楚[1-2]。有研究顯示，高血壓和蛋白尿是導(dǎo)致CGN病情逐漸發(fā)展和加重的重要原因，故控制血壓和保護(hù)腎臟的生理功能是治療CGN的主要原則，但關(guān)于具體藥物及劑量的使用尚未標(biāo)準(zhǔn)化[3-4]。相關(guān)藥物學(xué)研究顯示，纈沙坦對控制血壓和降低蛋白尿的排出量具有一定的作用[5]。隨著應(yīng)用時間的延長，關(guān)于纈沙坦的使用劑量逐漸出現(xiàn)爭議，有學(xué)者提出高劑量纈沙坦治療CGN臨床效果更佳，但尚未有大量研究報道[6]。本文通過回顧性分析128例CGN合并高血壓患者的臨床資料，探討高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓的臨床價值，具體內(nèi)容報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月—2016年12月我院收治的128例CGN合并高血壓患者作為研究對象，其中男78例，女50例；年齡38～80(48.64±9.52)歲，病程2～8(5.62±2.30)年。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國高血壓防治指南2010》和CGN指南中高血壓和CGN明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；均無原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性腎臟疾病；入院前1個月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素類藥物；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有原發(fā)性心、肝、肺及腦等系統(tǒng)疾病者；存在惡性腫瘤者；存在精神、溝通障礙者；對所用藥物或其成分過敏者。根據(jù)藥物用量將患者分為對照組和研究組，每組64例。對照組男42例，女22例；年齡(48.32±9.20)歲；病程(5.26±2.18)年；體重指數(shù)(22.02±5.20)kg/m2；文化程度：初中及以上38例，初中以下26例。研究組男36例，女28例；年齡(48.94±9.62)歲；病程(5.62±2.60)年；體重指數(shù)(22.14±5.28)kg/m2；文化程度：初中及以上40例，初中以下24例。兩組的性別、年齡、病程、體重指數(shù)以及文化程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 回顧性分析128例CGN合并高血壓患者的臨床資料。所有患者入院后均予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣離子拮抗劑、利尿劑和β-受體阻滯劑等進(jìn)行治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以常規(guī)劑量纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040217)進(jìn)行治療，用法為纈沙坦160 mg口服，1/d；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以高劑量纈沙坦治療，用法為纈沙坦320 mg口服，1/d；兩組均治療3個月。治療前后所有患者均需進(jìn)行血壓測量，腎功能、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平的檢測，以及臨床療效的評價。相關(guān)指標(biāo)的檢測方法參考文獻(xiàn)[9]，所有患者在檢測當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 ml，室溫靜置10 min，以3000 r/min離心10 min，分離血清，于-70℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平，通過全自動生化分析儀檢測腎功能相關(guān)指標(biāo)，所有試劑盒購自南京建成生物公司，批號：20160105。

1.3觀察指標(biāo) 根據(jù)資料中的檢查結(jié)果比較兩組治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(GER)、TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平及臨床療效，并記錄兩組治療過程中或治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。療效根據(jù)CGN臨床治療標(biāo)準(zhǔn)評價[10]，完全緩解：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征均完全消失，尿常規(guī)示紅細(xì)胞及蛋白尿均為陰性，24 h蛋白尿<0.2 g，Scr較前顯著降低；基本緩解：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征基本消失，尿常規(guī)示紅細(xì)胞陰性，蛋白尿較前減少50%及以上，Scr較前無明顯變化或上升50%以下；有效：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征較前明顯緩解，尿常規(guī)示紅細(xì)胞和蛋白尿均較前減少25%及以上，Scr較前無明顯變化或上升100%以下；無效：患者臨床癥狀體征及臨床實驗室相關(guān)檢查結(jié)果均未見任何變化?？傆行?(完全緩解+基本緩解+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后血壓及腎功能比較 治療前，兩組間SBP、DBP、SCr和GFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組間SBP和DBP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但研究組SCr低于對照組，GFR高于對照組(P<0.05)。兩組治療后SBP和DBP均較治療前下降(P<0.05)；對照組治療后SCr較治療前上升，GFR較治療前下降(P<0.05)；但研究組治療后SCr和GFR與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者治療前后血壓及腎功能比較

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；SBP為收縮壓，DBP為舒張壓，SCr為血肌酐，GER為腎小球濾過率；與治療前比較，aP<0.05

2.2治療前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比較 治療前，兩組間TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TGF-β1、TIMP-1較治療前降低，MMP-9較治療前升高，且研究組降低和升高程度均明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者治療前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平的比較

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長因子-β1，MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶-9，TIMP-1為金屬蛋白酶組織抑制劑-1；與治療前比較，aP<0.05

2.3臨床療效的比較 研究組臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=5.489，P=0.019)。見表3。

表3 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；與對照組比較，aP<0.05

2.4不良反應(yīng)比較 對照組發(fā)生惡心嘔吐4例、腹脹腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%；對照組發(fā)生惡心嘔吐6例、腹脹腹瀉3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.06%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.680，P=0.410)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在停藥后不良反應(yīng)均自行消失，且無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

曾有研究報道，有近80%的CGN患者合并高血壓，且高血壓是慢性腎臟疾病發(fā)展成為終末期腎臟疾病的獨立危險因素[11-12]。除此之外，有學(xué)者認(rèn)為在CGN的疾病進(jìn)展中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的升高也起著至關(guān)重要的作用[13]。由此可見，控制血壓，阻止高血壓病情進(jìn)一步發(fā)展是治療CGN的重要目標(biāo)之一，而ARB也是臨床上治療CGN合并高血壓的主要藥物[14]。

相關(guān)藥理學(xué)研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可被ARB阻斷，從而降低活性，減輕對腎臟的損傷[15-16]。目前，臨床上應(yīng)用較為廣泛的ARB類藥物為纈沙坦，可一定程度上緩解腎功能衰竭，且具有耐受性高、臨床療效顯著及安全性較好等臨床特點[17-18]。本研究結(jié)果顯示，采用纈沙坦320 mg/d治療后，CGN合并高血壓患者的SCr和GFR未發(fā)生明顯變化，且患者TGF-β1和TIMP-1降低明顯，MMP-9顯著升高。但采用纈沙坦160 mg/d治療后，CGN合并高血壓患者的SCr升高明顯，GFR顯著下降。由此可見，除腎功能本身原因外，TGF-β1、MMP-9和TIMP-1與CGN合并高血壓患者的疾病進(jìn)展有著密切聯(lián)系，且高劑量纈沙坦治療更為顯著，符合既往研究結(jié)果[19-20]。除此之外，研究組臨床總有效率明顯高于對照組，與既往研究結(jié)果一致[21]。纈沙坦具有較高的選擇性，與血管緊張素Ⅱ1型受體的結(jié)合物存在競爭作用，從而阻礙血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)一步抑制腎臟血管的收縮，從而達(dá)到降低體循環(huán)和腎小球內(nèi)高壓的效果[22-25]。且除此之外，還有研究提出，相關(guān)炎性反應(yīng)在CGN合并高血壓患者疾病的發(fā)展過程中也存在一定的生理作用[26]。而本組研究中的TGF-β1屬于巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，有促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的作用，且可釋放內(nèi)皮素及血小板活化因子，通過影響腎小球血流動力學(xué)，對腎小管造成損傷，降低腎小球濾過率[27]。MMP-9可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，TIMP-1是參與腎小球硬化及間質(zhì)纖維化的主要降解酶，對MMP-9具有一定的抑制作用。而本組研究中研究組的TGF-β1和TIMP-1降低明顯，而MMP-9升高明顯，由此可見，高劑量纈沙坦治療合并高血壓CGN患者的臨床效果更為顯著。且本研究結(jié)果還顯示，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較無差異，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓的安全性較高。

綜上所述，高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓患者的臨床效果顯著，可能與降低TGF-β1和TIMP-1水平、升高M(jìn)MP-9水平有關(guān)，且具有一定的安全性。但本組研究所選樣本含量過小及研究時間過短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長研究時間進(jìn)一步深入研究。

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