沈玥 丁峰

摘 要 人工肝支持技術(shù)（artificial liver support system， ALSS）發(fā)展迅速，可能為肝功能衰竭患者提供等待供體肝或肝功能恢復(fù)的橋接治療。其中以白蛋白透析為代表的非生物型ALSS由血液凈化發(fā)展而來，能清除水溶性以及蛋白結(jié)合毒素，從而改善患者臨床癥狀、生化指標(biāo)，逆轉(zhuǎn)或減輕肝外臟器功能障礙，并且為肝功能的部分恢復(fù)創(chuàng)造條件。

關(guān)鍵詞 人工肝支持系統(tǒng) 血液凈化 白蛋白透析 肝功能衰竭

中圖分類號：R573.3； R459.5 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）09-0020-05

The development and prospects of artificial liver support system*

SHEN Yue**， DING Feng***

（Department of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Artificial liver support system （ALSS） has been developed very quickly and may be used in patients with liver failure as a bridge to liver transplantation or the recovery to liver function， in which non-biological ALSS， represented by the albumin dialysis， has evolved from blood purification. Non-biological ALSS can eliminate water-soluble and protein-binding toxins so as to improve clinical symptoms and biochemical indicators， reverse or attenuate extrahepatic organ dysfunction and meanwhile create conditions for partial recovery of liver function.

KEy WORDS artificial liver support system； blood purification； albumin dialysis； liver failure

盡管肝移植領(lǐng)域進展飛速，但由于供體器官短缺、移植反應(yīng)等原因，各種病因引起的肝功能衰竭患者的死亡率仍然居高不下。近年來，替代肝功能的人工肝支持技術(shù)迅速發(fā)展，可能為肝功能衰竭患者提供等待供體肝或肝功能恢復(fù)的橋接治療。

理想的人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system， ALSS）目的是完全替代肝臟的合成、代謝、排泄等功能，為等待供體肝或肝功能恢復(fù)爭取時機[1]。人工肝支持系統(tǒng)可分為生物型、非生物型和混合型設(shè)備。生物型設(shè)備的主體是包含同種或異種肝組織、肝細胞、肝細胞微粒等的生物反應(yīng)器，然而受到原代肝細胞來源、細胞活性，以及生物安全性等因素的限制，目前尚處于臨床前試驗階段[1]。本文的重點在于回顧非生物型ALSS的研究進展，特別是白蛋白透析在肝功能衰竭中的應(yīng)用，并展望其可能的發(fā)展前景。

非生物型ALSS由血液凈化發(fā)展而來，主要包括血漿置換、血液/血漿灌流、白蛋白透析，以及與血液透析和血液濾過等復(fù)合的血液凈化方式[2]，通過彌散、對流、吸附等原理去除肝功能衰竭患者體內(nèi)的毒性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物，促進內(nèi)環(huán)境改善，幫助患者渡過肝衰竭急性期以待肝功能的部分恢復(fù)。ALSS相比于血液透析最顯著的區(qū)別，是不僅能清除水溶性毒素如氨，而且能清除蛋白結(jié)合毒素，如膽紅素、疏水性膽汁酸、脂肪酸等[3]。在肝功能衰竭時，由于白蛋白減少、結(jié)合能力下降、肝臟清除能力下降等導(dǎo)致了蛋白結(jié)合毒素大量積累，蓄積的蛋白結(jié)合毒素在腎衰竭、肝性腦病、循環(huán)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的繼發(fā)性發(fā)展中起到重要作用[4]，而減輕這些毒素的負荷不僅可能逆轉(zhuǎn)或減輕肝外臟器功能障礙，改善門靜脈和全身血流動力學(xué)狀態(tài)，并且為肝功能部分恢復(fù)創(chuàng)造條件[5]。

1 分類和原理

治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange， TPE）通常使用新鮮冰凍血漿作為置換液，可清除與血漿蛋白結(jié)合的親脂性物質(zhì)，如膽紅素、疏水性膽汁酸、芳香族氨基酸、假性神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)毒素等內(nèi)源性毒素；同時可補充凝血因子、白蛋白等必需的生物活性物質(zhì)。TPE可用于治療進展期肝衰竭，改善肝性腦病的癥狀，是國內(nèi)較多被應(yīng)用于治療肝衰竭的血液凈化方式[6]。血液/血漿灌流是將血液或分離的血漿引入灌流器后通過活性炭、陰離子交換樹脂等吸附劑，從而清除內(nèi)源性或外源性毒素，達到血液凈化的目的。該方法與常規(guī)的血液透析相比，清除蛋白結(jié)合毒素效果佳，如膽紅素、酚、短鏈脂肪酸等可被有效吸附，而對水、電解質(zhì)、酸堿的失衡無糾正作用[7]。

白蛋白透析吸取了血漿灌流去除蛋白結(jié)合毒素的優(yōu)勢，以及血液透析良好的生物相容性，其實質(zhì)是以彌散和吸附為基礎(chǔ)的清除作用。其中分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system， MARS）是目前研究最廣、使用最多的ALSS，被用于治療急性肝衰竭（acute liver failure， ALF）、慢加急性肝衰竭（acuteon-chronic liver failure， ACLF）和移植術(shù)后肝功能衰竭等，有助于減輕黃疸、改善血流動力學(xué)、降低門脈高壓、降低顱內(nèi)壓和改善肝性腦病等[2]。MARS由血液管路、20%人血白蛋白管路和透析液管路組成。血液側(cè)的毒素通過白蛋白不通透的透析膜與透析液測的白蛋白結(jié)合，隨后白蛋白透析液經(jīng)過活性炭吸附柱及陰離子樹脂吸附柱完成白蛋白的解毒和再生，繼而重復(fù)下一個循環(huán)的解毒作用。這種血漿與吸附劑非直接接觸的分子吸附過程具有較好的生物相容性及臨床耐受性。單次通過白蛋白透析（single pass albumin dialysis， SPAD）與MARS的的主要區(qū)別是提供了單次通過而非循環(huán)的、濃度為4.4%白蛋白透析液，并且使用標(biāo)準(zhǔn)腎臟替代治療機器而不需附加灌流器，然而白蛋白消耗量較大[8]。普羅米修斯系統(tǒng)是基于成分血漿分離吸附的透析方式，其基本機制是通過250～300 KDa截流率的膜進行血漿分離，過濾的血漿成分由兩種吸附柱吸附脂溶性毒素，然后將純化的血漿成分重新注入到主管路中進行常規(guī)透析以清除水溶性毒素[9]。

2 適應(yīng)證和禁忌證

2011年美國肝病研究學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）在2005年《急性肝衰竭處理》的意見書的基礎(chǔ)上發(fā)布了《急性肝衰竭指南更新》[10]。ALSS治療ALF的適應(yīng)證有：各種原因引起的肝衰竭早、中期，INR 在1.5～2.5之間和血小板>50×109/L 的患者為宜；對晚期肝衰竭患者應(yīng)評估風(fēng)險及利益后作出治療決定；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者。

ALSS治療ALF的相對禁忌證有：嚴(yán)重活動性出血或并發(fā)DIC 者；對治療過程中所用血制品或藥品高度過敏者；循環(huán)功能衰竭者；心腦梗死非穩(wěn)定期者；妊娠晚期。

3 臨床效果

目前，不同規(guī)模前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）對ALSS的研究主要集中在ALF和ACLF患者無移植生存率、膽汁淤積癥、肝性腦病、門脈及系統(tǒng)血流動力學(xué)等方面?？傮w而言ALSS安全性好，耐受度較高，對ALF、ACLF患者的治療具有改善膽汁淤積癥、血流動力學(xué)、肝性腦病等短期益處。

3.1 生存率

目前幾項主要的針對白蛋白透析的大型隨機對照試驗RELIEF[11]、FULMAR[12]等的研究結(jié)果提示，白蛋白透析組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比較均未得到改善生存率的結(jié)果。RELIEF是迄今為止針對白蛋白透析最大的RCT研究，共納入189名ACLF患者， MARS組患者接受MARS治療達10次，每次6～8 h，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比28 d生存率無顯著差異（60.7% vs 58.9%，P=0.79）[11]。FULMAR研究納入110例ALF患者，6個月生存率MARS組為84.9%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為75.5%（P=0.28）[12]。在這項研究中，患者接受肝移植的中位數(shù)時間僅為16.2 h，觀察ALSS效果的時間較短可能是影響評估生存率的原因之一。針對成分血漿分離吸附的HELIOS研究[13]納入總共145例ACLF患者，接受普羅米修斯系統(tǒng)每次最低4 h、8～11個療程的治療，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比28 d（66% vs 63%，P=0.70）、90 d的生存率無顯著差異（47% vs 38%，P=0.35）。

一項探討白蛋白透析對肝功能衰竭患者治療效果的薈萃分析納入7項MARS和3項普羅米修斯系統(tǒng)共620例患者，結(jié)果提示白蛋白透析與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比無生存優(yōu)勢[14]。早年一項納入105名患者的薈萃分析結(jié)果顯示，ALSS降低了ACLF患者死亡率[15]，該薈萃分析結(jié)果是基于較小樣本的研究，在指征、治療方案和終點設(shè)置等方面具有高度異質(zhì)性。另一項納入198名ALF患者和157名ACLF患者的薈萃分析結(jié)果提示ALSS降低了ALF患者死亡率，而對ACLF患者死亡率無顯著影響[16]。以目前已有的RCT研究結(jié)果判斷白蛋白透析對肝衰竭患者生存率的影響還為時尚早。

2016年Larsen等[17]報道了一項針對高容量血漿置換（high-volume plasma exchange， HVP，交換約8～12 L或15%的血漿）、共納入183例ALF患者的多中心RCT研究，結(jié)果顯示連續(xù)3 d HVP治療較標(biāo)準(zhǔn)治療顯著提高了患者整體住院存活率 （58.7% vs 47.8%，P<0.01）。HVP相比于標(biāo)準(zhǔn)治療提高了ALF患者生存率的原因，可能與調(diào)節(jié)免疫功能、減輕多器官功能障礙、改善SOFA評分等有關(guān)。Larsen的研究也是迄今為止最主要的支持ALSS改善生存率的研究。

3.2 血流動力學(xué)

血流動力學(xué)異常是肝功能衰竭最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為全身血管舒張，平均動脈壓降低，腎、腦等重要器官灌注和氧合不良，甚至危及患者生命。Laleman等[18]發(fā)現(xiàn)MARS治療可降低ACLF患者門脈高壓、改善全身血管阻力、提高平均動脈壓，可能與其清除血管活性物質(zhì)的作用有關(guān)；而普羅米修斯系統(tǒng)對改善血流動力學(xué)衰竭無明顯益處，可能是由于血漿分離過程中使用的高通透性膜無法有效清除內(nèi)源性血管活性物質(zhì)。一項回顧性研究結(jié)果提示[19]，TPE治療ALF患者后并未對平均動脈壓和使用血管加壓藥物的劑量產(chǎn)生積極影響。

3.3 毒素清除

幾種主要的白蛋白透析方式，包括MARS[20]、FPSA[21]都可顯著降低血清膽紅素、膽汁酸水平，緩解膽汁淤積癥，SPAD可有效降低血清膽紅素水平，而對膽汁酸清除作用不大[22]。Stadlbauer等[21]比較了MARS和普羅米修斯系統(tǒng)對ACLF患者蛋白結(jié)合毒素清除效果，研究結(jié)果提示普羅米修斯系統(tǒng)清除膽汁酸的作用與MARS相當(dāng)，清除膽紅素作用更好。白蛋白透析也被用于治療膽汁淤積癥引起的頑固性瘙癢[23]。一項薈萃分析結(jié)果提示[24]，白蛋白透析組患者血清總膽紅素水平較藥物治療組下降了8.0 mg/dL，而對血清氨和膽汁酸無清除優(yōu)勢。此外，Kreyman等[25]報道應(yīng)用SPAD治療暴發(fā)性肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，發(fā)現(xiàn)SPAD能有效清除膽紅素和銅，但其臨床應(yīng)用受到治療費用的限制。

3.4 肝性腦病

MARS是目前唯一經(jīng)前瞻性隨機多中心研究證實能有效改善肝性腦?。╤epatic encephalopathy， HE）癥狀的ALSS，該研究的對象為難治性重度昏迷，即HE 3級以上，且未對先前常規(guī)治療作出反應(yīng)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MARS治療組患者至少改善了2個HE等級[26]。RELIEF研究結(jié)果提示MARS有效改善了HE癥狀，納入的ACLF患者約有92%患有酒精性肝硬化。在Hassanein的RCT研究中[27]，39例接受MARS治療的HE患者較31例接受常規(guī)治療的HE患者更快并且更顯著地降低HE的程度，該試驗納入39%酒精性肝硬化的患者[2]。MARS治療可以有效改善肝衰竭患者，尤其是酒精性肝病患者HE癥狀。

3.5 不良反應(yīng)

繼發(fā)感染是ALSS治療中常見的并發(fā)癥，但也是慢性肝衰竭或ACLF患者常見的并發(fā)癥[28]。由于透析過程中抗凝劑的使用、患者凝血功能下降、慢性肝病和繼發(fā)感染影響凝血級聯(lián)反應(yīng)等因素，MARS、普羅米修斯系統(tǒng)在治療過程中曾有出血和血栓事件的報道[29-30]。TPE治療HE患者過程中有報道過低鈣血癥和堿中毒的發(fā)生，但不難糾正[31]。其他并發(fā)癥有低血壓、過敏反應(yīng)、失衡綜合征等，因此在ALSS治療前需要充分評估并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，在ALSS治療中和治療后要嚴(yán)密觀察有無并發(fā)癥發(fā)生?？傮w而言，在幾項針對ALSS的主要RCT研究，包括RELIEF、FULMAR、HELIOS、Larsen等的研究均肯定了血液凈化對肝衰竭患者治療的安全性。相信隨著ALSS的發(fā)展，并發(fā)癥的發(fā)生率將進一步下降。

4 發(fā)展前景

自血液凈化應(yīng)用于肝衰竭治療后，功能更復(fù)雜、療效更優(yōu)越的ALSS層出不窮。2002年日本首推血漿濾過透析（plasma filtration with dialysis， PDF）用一支濾器同時完成血漿置換和血液透析濾過，在對流彌散過程中濾除大量白蛋白和蛋白結(jié)合毒素并用新鮮冰凍血漿從后稀釋液中補充[32]。我國的李氏ALSS 結(jié)合了低通量血漿置換和血漿濾過吸附兩種血液凈化方法，有效改善了ALF動物生存率，降低了血清膽紅素、膽汁酸、炎癥因子水平[33]。Hepa Wash或稱ADVOS在白蛋白透析的基礎(chǔ)上使用酸堿兩種透析液而增強對帶不同電荷毒素的清除作用，有效改善了ALF、ALF聯(lián)合膿毒癥動物的生存率[34-35]。UCL-LDD含有高截留率的濾器以及選擇性內(nèi)毒素吸附柱，有效降低了ALF動物內(nèi)毒素水平，減輕炎癥反應(yīng)、臟器功能損傷，并改善生存率[36]。這些新型血液凈化方式的安全性、有效性仍有待臨床試驗檢驗，但都彌補了傳統(tǒng)血液透析方式在清除蛋白結(jié)合毒素方面的短板，并為血液凈化在肝衰竭治療中的常規(guī)應(yīng)用拓展了前景。早年有研究估算，肝衰竭患者住院期間的MARS治療費用約為15 000歐元[37]。無論哪種白蛋白透析，因白蛋白產(chǎn)生的高昂治療費用是阻礙其在臨床上廣泛應(yīng)用的重要因素之一。

臨床試驗方面，ALSS改善肝衰竭患者生存率的證據(jù)不足，可能因為目前絕大多數(shù)ALSS只能替代肝臟的解毒功能[38]。目前仍需要來自不同地區(qū)、針對不同病因肝衰竭的RCT研究證據(jù)支持ALSS的有效性，才有可能將ALSS納入常規(guī)的臨床治療方案。此外，對肝衰竭患者行ALSS治療的時機選擇仍需進一步研究。

5 結(jié)語

ALSS為肝衰竭患者提供了改善臨床癥狀、生化指標(biāo)，等待肝移植或自身肝功能恢復(fù)的橋接治療，然而要實現(xiàn)理想的ALSS治療，即能幫助肝衰竭患者痊愈或恢復(fù)到基線肝功能狀態(tài)，仍前路漫漫。一旦發(fā)展到多器官功能衰竭，ALSS可能就失去了恢復(fù)肝功能的治療效果，而轉(zhuǎn)變成清除水溶性和蛋白結(jié)合毒素的支持治療。與此同時，新的復(fù)合型ALSS層出不窮，不難想象在不遠的將來出現(xiàn)常規(guī)治療ALF或ACLF患者的血液凈化方式。而且ALSS的應(yīng)用將不僅局限于清除肝衰竭毒素，可能對清除肝炎病毒、膿毒癥患者的炎癥因子等都將有益處。而對于這些設(shè)備使用的最佳時機以及如何優(yōu)化解毒能力，還需要更多的臨床前和臨床研究。

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