唐彩琰

摘 要：谷胱甘肽是一種重要的清除型抗氧化劑，可以抵抗過氧化氫的促炎信號傳導。細胞谷胱甘肽水平的提高可能在預防和治療由氧化應激引起的各種疾病上具有廣泛的用途。在膳食中添加N-乙酰半胱氨酸就是出于該目的。添加甘氨酸是否能促進谷胱甘肽的合成，為此我們利用PubMed文獻數(shù)據(jù)庫對相關文獻進行了綜述。結果發(fā)現(xiàn)動物機體組織中甘氨酸的水平低于甘氨酸的谷胱甘肽合成酶米氏常數(shù)（Km）。當甘氨酸供應量太少不足以維持正常的谷胱甘肽合成速度時，組織中γ-谷氨酰半胱氨酸的濃度就會升高，從而導致尿液中其替代代謝產物5-L-氧代脯氨酸的含量增多。這種代謝產物在素食者和其他食用蛋白水平相對低的膳食的人尿液中水平增加的事實強烈表明，膳食中的甘氨酸能夠限制飲食正常的人體內谷胱甘肽的合成。此外，多項動物研究報道，日糧中添加甘氨酸可以增加機體組織中谷胱甘肽的含量。甘氨酸是卟啉、嘌呤、肌酸、肌氨酸和膽汁鹽生物合成的前體物質，是甘氨酸門控氯離子通道的激動劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體的協(xié)同激動劑。它可抑制蛋白質糖化，提高丙酮酸鹽（一種有效的過氧化氫清除劑）在肝臟中的合成。補充甘氨酸具有改善內皮功能、預防心臟肥大、輔助控制代謝綜合征、預防糖尿病并發(fā)癥、抑制炎癥、保護肝臟和促進有效睡眠的潛力。因此，我們有必要進行臨床研究以評估甘氨酸對谷胱甘肽水平和各種疾病的影響。

關鍵詞：乙酰半胱氨酸；氯離子通道；胰高血糖素；胰高血糖素樣肽1；谷胱甘肽；谷胱甘肽合酶；甘氨酸

中圖分類號：S816 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）09-0075-03

還原型谷胱甘肽和抗壞血酸是細胞內兩種最重要的清除型抗氧化劑，前者的濃度低至毫摩爾級。還原型谷胱甘肽除了能保護動物機體免受非特異性氧化損傷并作為谷胱甘肽過氧化物酶和谷氧還蛋白的電子供體外，還能逆轉由過氧化氫介導的促氧化信號，而過氧化氫在許多疾病中起到重要的致病作用。谷胱甘肽也參與外源性化學物質的結合和分泌。在動物衰老過程中這種重要的抗氧化劑在細胞水平上會逐漸下降。因此，我們需要能優(yōu)化組織中谷胱甘肽水平的實用策略。

1 方法

我們利用PubMed文獻數(shù)據(jù)庫的關鍵詞搜索功能和相關論文中的引文對文獻進行了綜述。搜索的關鍵詞為：谷胱甘肽、谷胱甘肽合酶、N-乙酰半胱氨酸、甘氨酸、氯離子通道、5-L-氧代脯氨酸和硫辛酸。

2 膳食甘氨酸對谷胱甘肽合成的調節(jié)

已知動物機體中可供利用的半胱氨酸數(shù)量是谷胱甘肽合成的限速條件。大量的臨床和動物試驗文獻已充分證明在膳食或日糧中添加半胱氨酸——最實用的方法是添加N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）——可以促進動物機體合成谷胱甘肽，提高其濃度。膳食中的甘氨酸水平同樣也可以調節(jié)谷胱甘肽的合成。

三肽谷胱甘肽以2步法合成，其中半胱氨酸和谷氨酸鹽通過谷氨酸半胱氨酸連接酶連接，形成γ-谷氨酰半胱氨酸。而后該產物通過谷胱甘肽合酶與甘氨酸連接。人體甘氨酸的谷胱甘肽合酶米氏常數(shù)（Michaelis Constant，Km）曾報道為0.58 mmol/L和1.34 mmol/L。我們尚不清楚為什么這些數(shù)值有這么大的差異。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，年輕受試者體內紅細胞中甘氨酸的平均濃度為 487 μmol/L，老年受試者為218 μmol/L；老年受試者連續(xù)14 d服用100 mg/kg的甘氨酸和100 mg/kg的NAC后，其紅細胞中甘氨酸的濃度上升至529 μmol/L。因此，細胞內甘氨酸濃度似乎并不比甘氨酸谷胱苷肽合酶的Km高，甚至還低；臨床上補充甘氨酸可能會顯著提高細胞內的甘氨酸水平。因此，補充甘氨酸可能會刺激人體合成谷胱甘肽。谷胱甘肽水平預期的升幅可能略低于合成速率最初的升幅，因為谷胱甘肽充當著谷氨酸半胱氨酸連接酶的反饋競爭抑制劑。動物試驗發(fā)現(xiàn)，日糧添加甘氨酸可以提高哺乳仔豬和燒傷、酒精誘導型肝損傷或果糖誘導型代謝綜合征的大鼠機體組織中谷胱甘肽的水平。

評估尿液中5-L-氧代脯氨酸水平的臨床研究表明，膳食中的甘氨酸確實可限制食用傳統(tǒng)膳食的人體內谷胱甘肽的合成（與去除膳食甘氨酸的試驗性膳食的結果相反）。當甘氨酸的供應量太少而不足以維持谷胱甘肽正常的合成速度時，γ-谷氨酰半胱氨酸的組織濃度升高會加快該化合物向5-L-氧代脯氨酸的轉化，最后從尿液中排出。在一項比較雜食者和素食者尿液中這種代謝產物的每日分泌量的研究中，男性素食者經尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比男性雜食者多86%，而女性素食者經尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比女性雜食者多37%。這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，當受試者每日經膳食提供的氮從6.2 g改為4 g時，其尿液中5-L-氧代脯氨酸的含量顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)強烈表明，盡管甘氨酸是可以從其他底物合成的非必需氨基酸，但是一些常規(guī)膳食提供的甘氨酸數(shù)量正在限制谷胱甘肽的合成。顯然，添加甘氨酸應該會對那些食用蛋白含量相對低的膳食的人（特別是素食者和素食主義者）體內谷胱甘肽水平產生最大的影響。

這些結果表明，半胱氨酸和甘氨酸的攝入量共同決定了谷胱甘肽的合成速率。因此，在任何給定的半胱氨酸攝入水平上，增加甘氨酸的攝入量可進一步促進谷胱甘肽的合成，反之亦然。因此，共同補充NAC和甘氨酸預計可以協(xié)同刺激谷胱甘肽的產生。在之前引證的臨床研究中，老年受試者連續(xù)14 d服用100 mg/kg的NAC和100 mg/kg的甘氨酸，其體內紅細胞中的總谷胱甘肽水平（還原型谷胱甘肽和雙谷胱甘肽）從基線水平的 1.26 mmol/L上升至2.23 mmol/L——一個略高于未服用添加劑的年輕受試者的水平。此外，還原型谷胱甘肽與二硫雙硫酮的比率從7.4∶1上升至16.1∶1，表明氧化還原狀態(tài)顯著改善，這一結果通過同期血漿中氧化應激標志物的減少得到了證實。甘氨酸導致細胞谷胱甘肽水平升高的程度尚不清楚，因為這些老年受試者沒有單獨服用甘氨酸或半胱氨酸。

機體組織中的谷胱甘肽水平隨著年齡的增加會呈下降的趨勢，這種現(xiàn)象可能反映了Nrf2介導的2期酶（包括谷氨酸半胱氨酸連接酶）誘導功能的下降，以及半胱氨酸和甘氨酸組織水平的降低。2期誘導型營養(yǎng)保健品（如硫辛酸）可以用來抵消Nrf2活性的下降。一項流行病學分析發(fā)現(xiàn)，雖然相對較低的蛋白質攝入量預示著65歲以下受試者的后續(xù)死亡率降低，但在65歲以上的人群中卻出現(xiàn)相反的情況。蛋白/總熱量比值較低的人群死亡率較高。半胱氨酸攝入量不足會加劇與年齡相關的谷胱甘肽水平下降，可能在這一現(xiàn)象中發(fā)揮著一定的調控作用。甘氨酸攝入的增加可能同樣對老年人（尤其是總蛋白質攝入量低的老年人）的死亡率會產生有益影響。

3 膳食甘氨酸的健康保護潛力

甘氨酸除了作為谷胱甘肽的前體外，還是卟啉（血紅素）、嘌呤、肌酸、肌氨酸和膽鹽合成的基質。甘氨酸占膠原蛋白和彈性蛋白所含氨基酸的三分之一，因此，它是結締組織和細胞外基質的重要組成部分。此外，甘氨酸是甘氨酸門控氯離子通道的激動劑，其由外周和中樞神經系統(tǒng)中的一系列組織表達。甘氨酸門控氯離子通道的激活對能夠主動累積氯化物的細胞具有去極化作用，對那些不會主動累積氯化物的細胞有超極化作用。血漿甘氨酸水平接近甘氨酸門控氯離子通道的Km，因此補充甘氨酸（這種方法能使血漿甘氨酸水平提高數(shù)倍）往往會增強這些通道的活性。甘氨酸也是某些神經元中N-甲基-D-天冬氨酸通道的協(xié)同激動劑。此外，甘氨酸可通過與蛋白質結合的賴氨酸競爭形成Schiff堿與活性醛來抑制蛋白質糖化，并且隨后形成晚期糖基化終產物。甘氨酸幾乎只在肝細胞中經過代謝產生丙酮酸（2個甘氨酸分子產生1個丙酮酸分子）；丙酮酸可以作為清除型抗氧化劑，因為它可以分解過氧化氫。

4 甘氨酸和代謝綜合征

由于這些不同的作用，向膳食中添加甘氨酸在臨床研究中通常顯示出有趣且有益的效果。甘氨酸可以防止含高水平果糖的日糧對大鼠代謝產生不良影響，對胰島素敏感性、血壓、血清游離脂肪酸和腹腔脂肪儲備產生有利的影響。我們可以想象，這種現(xiàn)象部分反映了腸內胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1）水平的上調。分泌GLP-1的L細胞能夠表達甘氨酸門控氯化物通道，因為L細胞能夠積聚氯化物，這些通道的激活會產生去極化的作用，從而促進鈣內流和GLP-1分泌。雖然添加甘氨酸對GLP-1產生的影響尚未在體內試驗中進行評估，但已有研究證明口服明膠（一種富含甘氨酸的物質）可以提高GLP-1水平。在早晨空腹代謝中服用甘氨酸可以促進胰高血糖素的分泌，這可能反映了甘氨酸對胰腺α細胞直接或間接的刺激作用。因為GLP-1和胰高血糖素均可促進肝臟對脂肪酸的氧化，這些激素可能在調節(jié)甘氨酸對采食果糖的大鼠的保護上發(fā)揮協(xié)同作用。

D'Iaz-Flores等每天給患有代謝綜合征的患者服用15 g甘氨酸（每次5 g，每日 3次）。盡管空腹血糖值從101 mg/dL顯著上升至114 mg/dL（P=0.001），但糖化血紅蛋白含量卻從7.81%下降至6.45%（P=0.000 1），這些患者的空腹血糖值的增加可以用甘氨酸能夠刺激胰高血糖素的分泌來解釋。添加甘氨酸也能夠顯著降低收縮壓和氧化應激血漿標志物的水平。重要的是，在口服葡萄糖耐受性試驗中，與單獨服用葡萄糖所產生的反應相比，5 g甘氨酸與25 g葡萄糖一起服用時血漿葡萄糖水平隨后的上升速度顯著減慢。由于甘氨酸對胰島素分泌的影響相對有限，因此該作者認為甘氨酸能在腸道中促進產生一種能夠提高胰島素敏感性的未知激素。在一項未可控的臨床試驗中，2型糖尿病患者持續(xù)6個月每天4次服用5 g甘氨酸，其糖化血紅蛋白水平從9.6%下降到6.9%（P<0.05）。甘氨酸對口服葡萄糖耐受性和蛋白質糖化的有利影響可能在產生這種有益作用上具有協(xié)同作用。還有研究報道，患糖尿病的大鼠用甘氨酸治療后，其糖化血紅蛋白水平下降。在鏈脲佐菌素誘導型糖尿病大鼠中，研究人員已發(fā)現(xiàn)其對某些糖尿病并發(fā)癥（即腎小球硬化、白內障和視網膜動脈微動脈瘤）的有益效果。

（待續(xù)）