曹龍海，于 振，王文彬

（.黑龍江省科學(xué)院石油化學(xué)研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

0 前 言

6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯主要作為合成殺蟲劑、除草劑中間體，同時也是合成抑制腫瘤藥物、降血脂藥物的主要片段，近幾年需求量逐漸增加。制備6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯主要有以下四條路線：以3,6- 二羥基噠嗪為起始原料,三氯氧磷（POCl3）作為氯代試劑，氯代過程收率65.4%，接下來以甲醇為溶劑，二(二苯基磷)- 二茂鐵和醋酸鈀為催化劑，一定壓力下通入一氧化碳反應(yīng)得6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯，此步收率29%[1]，該路線醋酸鈀催化劑價格較高，且反應(yīng)條件苛刻；以2- 氧代戊二酸二甲酯和水合肼為反應(yīng)物，環(huán)化生成6- 氧代-1,4,5,6- 四氫哌嗪-3- 甲酸甲酯，接下來在含有一定量吡啶的甲苯溶液中，用二氧化錳氧化脫氫芳構(gòu)化得到6- 氧代噠嗪-3- 甲酸甲酯，最后經(jīng)POCl3氯代得6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯[2]，該路線起始原料不易得，二氧化錳氧化芳構(gòu)化收率58%，POCl3氯代收率50%，總收率較低；以4- 氧代戊酸乙酯為反應(yīng)物，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)、溴取代反應(yīng)、消去反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、氯代反應(yīng)，制備6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯，此方法為6步反應(yīng)，總收率42%左右[3]。該路線步驟較多，后處理復(fù)雜，不適于規(guī)?；a(chǎn)；以2- 氧代戊二酸為原料經(jīng)過環(huán)合、溴代消除、酯化反應(yīng)，甲苯為溶劑，三氯氧磷氯代，合成6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯，該路線4 步反應(yīng)，酯化收率73.4%，氯化收率32.15%[4]，且此路線乙醇用量是2- 氧代戊二酸的10 倍，目標(biāo)產(chǎn)物收率較低，不適宜規(guī)?；a(chǎn)。

參考上述路線，設(shè)計開發(fā)了一條適合規(guī)模化生產(chǎn)的合成路線，以2- 氧代戊二酸為原料經(jīng)過環(huán)合、消除、酯化、POCl3氯代4 步反應(yīng)合成6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯，如路線1 所示。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀：瑞士Burker-AV300；高效液相色譜，大連依利特P230Ⅱ；WRS-1B 數(shù)字熔點(diǎn)測定儀，上海精密儀器有限公司。2- 氧代戊二酸為工業(yè)級，其余實(shí)驗(yàn)試劑均為工業(yè)級。

1.2 合成方法

第一步環(huán)合反應(yīng)，6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3-羧酸(2)的合成：2- 氧代戊二酸500 g 加入到裝有500 mL 蒸餾水，200 mL 乙醇的反應(yīng)瓶中，室溫攪拌下緩慢滴加218 mL 水合肼(80%)，攪拌2 h，降溫抽濾，得6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸(2)白色粉末450 g，質(zhì)量收率90.0%（以2- 氧代戊二酸計），MP:196.3～197.0 ℃（文獻(xiàn)值[5]195～196 ℃），產(chǎn)物可直接用于下步消除脫氫反應(yīng)。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］，δ:11.16(s,1H,NH)；2.38～2.44(d,2H,CH2)；2.70～2.76(d,2H,CH2)。

第二步消除反應(yīng)，6- 羥基噠嗪-3- 羧酸(3)的合成：450 g(2)加入1 000 mL 溶劑中，在回流條件下，攪拌下慢慢加入固體脫氫劑，脫氫劑加完以后，加入一定量蒸餾水，冷卻抽濾，水洗，得白色固體411.75 g，質(zhì)量收率91.5%（以2 計）。MP:243.3～243.7 ℃（文獻(xiàn)值[5]257 ℃），產(chǎn)物可直接用于下步酯化反應(yīng)。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］,δ:7.81～7.84(d，1H,CH)；6.93～6.96(d,1H,CH)；13.50(s,1H,OH)。

第三步酯化反應(yīng)，6- 羥基噠嗪-3- 羧酸甲酯(4)的合成：在3 000 mL 甲醇中加入411.7 g(3)，溶解后攪拌下慢慢通入一定量的的HCl 氣體，回流反應(yīng)3 h，冷卻，抽濾，得白色固體436.87 g，質(zhì)量收率106.1%（以3 計），MP:186.5～186.7 ℃ (文獻(xiàn)值[6]186 ℃)，可直接用于下步氯化反應(yīng)。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］，δ:3.37～3.87(s,3H,CH3)；6.95～6.70(d,1H,CH)；7.81～7.87(d,1H,CH),13.62(s,1H,OH)。

第四步氯代反應(yīng)，6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯(1)的合成：將436.87 g(4)加入三口瓶中，加入2 000 mL三氯氧磷，攪拌下回流反應(yīng)2 h，蒸干三氯氧磷后攪拌下加入2 000 mL 冰水中，有類白色固體析出，濾液用碳酸鈉溶液調(diào)pH 值至7～8，抽濾，水洗得產(chǎn)物400.6 g，質(zhì)量收率91.7%（以4 計），MP:149.1～149.3 ℃(文獻(xiàn)值[7]149 ℃)，純度99.2%(HPLC)。1HNMR［300 MHz，(CD3)2SO］δ:4.00(s,3H,CH3)，8.14～8.17(d,1H,CH)；8.27～8.30(d,1H,CH)。

2 結(jié)果與討論

在2- 氧代戊二酸投料量500 g，乙醇加入量200 mL，蒸餾水加入量500 mL 條件下，考察水合肼用量對目標(biāo)產(chǎn)物6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影響。

從圖1 可以看出，水合肼的加入量從50 mL 到220 mL，6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸（2）的質(zhì)量從100 g 提高到450 g，水合肼的加入量220 mL增加到350 mL，產(chǎn)物（2）質(zhì)量幾乎不變，因此選擇水合肼與2- 氧代戊二酸投料量的物質(zhì)的量比為1.05∶1。

在2- 氧代戊二酸投料量500 g，水合肼加入量218 mL，蒸餾水加入量500 mL 條件下，考察乙醇加入量對目標(biāo)產(chǎn)物6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影響。

從圖2 可以看出隨著乙醇的加入量從50 mL提高到200 mL，產(chǎn)物6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3-羧酸（2）從455 g 降到450 g 左右，質(zhì)量變化不大，產(chǎn)物熔點(diǎn)從190 ℃左右升到196 ℃，說明產(chǎn)物純度是逐漸增加的。這在第二步制備6- 羥基噠嗪-3- 羧酸(3)得到驗(yàn)證，當(dāng)用450 g 熔點(diǎn)190 ℃的6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸(2)，得到385 g 6- 羥基噠嗪-3- 羧酸(3)，質(zhì)量收率85.6%，收率下降約6%，此外6- 羥基噠嗪-3- 羧酸(3)熔點(diǎn)也從243 ℃左右降到235 ℃左右。當(dāng)乙醇加入從200 mL 到350 mL，6- 氧代-1,6- 二氫吡嗪-3- 羧酸(2)收率下降。因此乙醇體積加入量為2- 氧代戊二酸質(zhì)量的0.4 倍，即200 mL。

圖2 乙醇用量對收率的影響Fig. 2 The effect of ethanol dosage on the yield

從圖3 可以看出三氯氧磷的加入量從1 000 ml提高到2 000 mL，6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯(1)的質(zhì)量從308 g 左右提高到400 g 左右，三氯氧磷的加入量從2 000 mL 提高到3 500 mL，產(chǎn)物質(zhì)量變化不大，三氯氧磷加入過多，回收三氯氧磷時間增長，產(chǎn)物6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯(1)的顏色變深，需要對產(chǎn)物進(jìn)行脫色，增加了后處理步驟。

圖3 POCl3 用量對收率的影響Fig. 3 The effect of POCl3 dosage on the yield

在第二步消除反應(yīng)合成6- 羥基噠嗪-3- 羧酸(3)的過程中，固體脫氫劑不能加入過快，加入過快有噴料的危險，加入過慢產(chǎn)物顏色較深，且收率變低。

3 結(jié) 論

開發(fā)了一種6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯制備方法，原料2- 氧代戊二酸市場供應(yīng)充足，價格低廉，經(jīng)過4 個反應(yīng)步驟,目標(biāo)產(chǎn)物6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯收率為80.1%（以2- 氧代戊二酸質(zhì)量計），純度99.2%。反應(yīng)為常規(guī)設(shè)備，后處理簡單，分離純化容易，產(chǎn)品在市場上具有很大的成本優(yōu)勢，產(chǎn)品售價更低，可規(guī)?；a(chǎn)，對擴(kuò)大6- 氯噠嗪-3- 甲酸甲酯的應(yīng)用范圍有重要意義。