董文鳳 姚樹永 曹敏娟 楊勇 杜向東

[摘要] 奧氮平屬于第二代抗精神病藥物，已被臨床廣泛應(yīng)用，療效顯著。但隨著應(yīng)用時(shí)間的推進(jìn)，臨床發(fā)現(xiàn)服用奧氮平的患者出現(xiàn)體重增加、糖脂水平異常等代謝失衡的現(xiàn)象較多。藥物性代謝失衡不僅是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量和用藥依從性，導(dǎo)致病程遷延。因此，奧氮平致代謝失衡這一課題備受關(guān)注。本文綜述了有關(guān)該問題的一些國內(nèi)外干預(yù)措施研究進(jìn)展，以期為臨床及機(jī)制研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 第二代抗精神病藥物；奧氮平；代謝失衡；干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R971 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（a）-0043-04

Research progress on the interventions of second-generation antipsychotics Olanzapine-induced metabolism imbalance

DONG Wenfeng1 YAO Shuyong1 CAO Minjuan1 YANG Yong2 DU Xiangdong2

1.Department of Pharmacy， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China； 2.Department of Psychiatry， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China

[Abstract] As one of the second-generation antipsychotics， Olanzapine has been widely used in clinic with remarkable curative effect. However， as the application time progressed， it has been found that the incidence of metabolism imbalance is relatively higher in patients taking olanzapine， such as weight gain and abnormal levels of glucose and lipid. Drug-induced metabolism imbalance is a risk factor for cardiovascular disease and could affect the quality of life and patients′ medication compliance resulting in prolonging the course of disease. Olanzapine-induced metabolism imbalance has attracted much attention， and this article reviews the domestic and research progress on interventions of this issue with the hope to provide reference for clinical and mechanism research.

[Key words] Second-generation antipsychotics； Olanzapine； Metabolism imbalance； Intervention

奧氮平屬于第二代新型抗精神病藥物，對(duì)改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知功能具有良好效果。小劑量奧氮平還經(jīng)常被應(yīng)用于抑郁癥、強(qiáng)迫癥、焦慮癥等疾病的治療過程中，產(chǎn)生輔助鎮(zhèn)靜和穩(wěn)定情緒的作用[1-2]。而且奧氮平的錐體外系等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，故臨床應(yīng)用相對(duì)廣泛。但臨床發(fā)現(xiàn)很多服用奧氮平的患者會(huì)出現(xiàn)糖脂紊亂現(xiàn)象，尤其是體重增加相當(dāng)明顯，這不僅可能會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，而且會(huì)降低患者生活質(zhì)量，影響服藥依從性和遠(yuǎn)期治療效果，引起疾病的復(fù)發(fā)[3]。如何有效控制奧氮平對(duì)代謝的影響已經(jīng)成為精神科臨床研究的重點(diǎn)。本文綜合國內(nèi)外該方面的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)臨床干預(yù)奧氮平引起代謝失衡的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入探討奧氮平致代謝失衡的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)措施提供參考。

1 用藥前的篩查干預(yù)

藥品說明書中明確提出：在開始奧氮平治療前，應(yīng)考慮奧氮平治療的風(fēng)險(xiǎn)和受益，考慮血糖升高、體重增加以及血脂異常的可能性。美國糖尿病學(xué)會(huì)與美國精神病學(xué)會(huì)也建議：在使用新型抗精神病藥物前應(yīng)進(jìn)行個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素和家族史的評(píng)定[4]。因此，接受奧氮平治療前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者及家屬是否存在糖尿病、肥胖、高血脂家族史或個(gè)人史。當(dāng)患者存在這些危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)慎用奧氮平。

權(quán)衡藥物的療效及不良反應(yīng)后，如果必須使用奧氮平，應(yīng)在治療初期對(duì)患者的體重、身高、腰圍、血脂、血糖、血壓等與代謝性及心血管疾病相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行檢查。藥物治療過程中，定期監(jiān)測(cè)指標(biāo)，特別需要關(guān)注高危人群以及老年患者服用奧氮平后的指標(biāo)變化。若服用奧氮平后，患者的體重較基礎(chǔ)體重增加5%，或者血壓、血糖和血脂異常升高或惡化，就需要考慮奧氮平引起代謝失衡的可能性，必要時(shí)建議患者換用其他類型抗精神病藥物。

2 用藥過程中的干預(yù)

2.1 藥物干預(yù)

奧氮平致機(jī)體代謝異常的機(jī)制至今仍不清楚，可能與激活組胺1（H1）、5-羥色胺2A（5-HT2A）、5-羥色胺2C（5-HT2C）、多巴胺2（DA2）等受體的阻斷使食欲增加有關(guān)[5-7]，也可能與過度鎮(zhèn)靜致運(yùn)動(dòng)量下降有關(guān)，還可能與體內(nèi)的瘦素水平、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)或某些基因位點(diǎn)的改變等有關(guān)[8-10]，說法并不一致。因此，暫無可靠的方法可以從根源上干預(yù)或解決奧氮平引起的代謝失衡。這些年來，學(xué)者一直都在為奧氮平致代謝失衡的機(jī)制及干預(yù)研究做不懈努力，陸續(xù)有研究報(bào)道采用某些藥物可以控制或逆轉(zhuǎn)奧氮平所致的糖脂紊亂、體重增加等代謝問題[11-30]。

2.1.1 西藥干預(yù) 二甲雙胍是應(yīng)用比較廣泛的基礎(chǔ)降糖藥。由于具有控制血糖水平、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的功效，一直以來，二甲雙胍都是臨床或科研人員用于研究預(yù)防或治療奧氮平致代謝異常的主要藥物。汪莉等[11]檢測(cè)到服用奧氮平后體重增加的精神分裂癥患者經(jīng)二甲雙胍治療后肝臟脂肪沉積減少，這可能與部分糖脂代謝指標(biāo)的改善相關(guān)。董介正等[12]研究認(rèn)為奧氮平可導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量增加、血糖和胰島素水平升高、脂代謝紊亂，與臨床報(bào)道相似，加用二甲雙胍后，能夠明顯抑制奧氮平所致的體重增加，防治空腹及餐后血糖升高，降低胰島素水平升高，抑制血糖、血脂升高，改善脂代謝紊亂。吳仁容等[13]發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合安慰劑組的體質(zhì)量增加比奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組升高近3倍，體質(zhì)量增加超過7%的比率（63%）顯著高于奧氮平聯(lián)合二甲雙胍組（17%）。但二甲雙胍改善奧氮平所致的糖脂代謝失衡的機(jī)制尚不明確，可能以抗炎作用抑制體內(nèi)能量代謝相關(guān)脂肪炎性因子而減輕糖脂紊亂，也可能因改善機(jī)體胰島素抵抗和提高胰島素敏感性而降低血糖水平。

托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，用于治療癲癇和雙相情感障礙。文獻(xiàn)報(bào)道，托吡酯與奧氮平聯(lián)用能預(yù)防體重增加，可能是由于強(qiáng)化γ-氨基丁酸、阻斷鈉離子和鈣離子通道，抑制胃腸道蠕動(dòng)引起惡心、厭食，降低食欲，也可能是因?yàn)橥羞刘p少瘦素，抑制脂肪細(xì)胞合成，使患者攝食減少，體重減輕[14-16]。

阿立哌唑作為5-HT及DA受體的部分激動(dòng)劑，也屬于第二代新型抗精神病藥物，有研究報(bào)道合用阿立哌唑可以有效減輕奧氮平所致體質(zhì)量增加和糖脂代謝紊亂[17-18]。這可能是因?yàn)榘⒘⑦哌蜃饔糜谙虑鹉X的某些區(qū)域，引起攝食減少，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。但對(duì)奧氮平引起血糖升高的影響，研究結(jié)論并不一致，有研究認(rèn)為阿立哌唑?qū)W氮平所致的血糖升高效果不明顯[19]，也有研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能降低奧氮平引起的血糖升高[20]。藥物的療效通常與劑量呈正相關(guān)，而藥物的副作用也會(huì)隨用藥劑量的增加而增加。因此，合用一些作用相似的藥物，適當(dāng)降低奧氮平的劑量，不僅有助于治療，可能還會(huì)減輕奧氮平的副作用。研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮聯(lián)合小劑量奧氮平治療伴抑郁癥狀的精神分裂癥時(shí)，可有效緩解抑郁癥狀，且不影響患者的體重及血脂代謝，這可能與聯(lián)合用藥減少奧氮平常規(guī)治療劑量有關(guān)。

組胺2受體（H2）拮抗劑主要用于治療消化性潰瘍，具有抑制胃酸分泌的作用。有研究認(rèn)為H2受體拮抗劑可能會(huì)升高膽囊收縮素（CCK）水平，產(chǎn)生飽食信號(hào)，抑制攝食行為，從而可用于防治奧氮平引起體重增加[21-26]。

上述藥物干預(yù)方法一直是研究的熱點(diǎn)，臨床應(yīng)用安全性較好，但缺乏可靠的專家共識(shí)供臨床參考，而且用于干預(yù)的藥物劑量和療程有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行論證。

2.1.2 中藥干預(yù) 中醫(yī)認(rèn)為津血同源互生，血液運(yùn)行正常是津液代謝正常的基礎(chǔ)，淤血停滯是導(dǎo)致代謝紊亂的重要病理機(jī)制，活血化瘀可能是治療糖脂代謝紊亂的新方向[31-32]，這為預(yù)防或治療奧氮平所致體重增加、糖脂代謝紊亂提供了新的臨床思路。中藥腦心清片主要成分是柿葉醋酸乙酯浸出物，具有活血化瘀的功效，可抑制血小板聚集、降低血脂、改善血液流變性、控制血糖水平[33]，與奧氮平聯(lián)合使用，治療前后的血糖和血脂等水平并無明顯變化，而奧氮平組的指標(biāo)卻有異常改變，提示腦心清片可改善奧氮平所致的糖脂代謝異常，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[27]。復(fù)方丹參滴丸具有擴(kuò)張心肌血管、增加血流量、保護(hù)心肌的作用，是一種治療心血管疾病的常用中藥制劑，在精神科一般用于處理精神障礙患者服用抗精神病藥物所致的心肌缺血等不良反應(yīng)，近年來，大量研究表明，復(fù)方丹參滴丸能在一定程度上治療抗精神病藥物引起的代謝問題[28-30]。

2.2人為干預(yù)

目前，藥物治療是精神障礙的主要治療方式，而精神障礙患者比正常人群更容易并發(fā)代謝性疾病[34]，因此，如何防治由奧氮平這類藥物所引起的代謝異常已經(jīng)成為精神科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的重要工作之一。

在治療初期，醫(yī)生不僅要考慮選擇何種藥物治療患者的精神疾病，還需評(píng)估患者的代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)，充分兼顧代謝異常危險(xiǎn)因素、藥物療效及不良反應(yīng)，針對(duì)患者的具體情況制訂最適宜治療方案。在治療過程中，醫(yī)生還需根據(jù)指標(biāo)變化及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃，以最小有效劑量獲得最佳治療效果，實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化。在住院治療期間，患者與護(hù)理人員接觸的時(shí)間比較多，加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)[35-37]，幫助患者樹立正確的健康觀念，引導(dǎo)患者選擇正確的生活方式，也可以有效預(yù)防和控制奧氮平引起的代謝問題。

在新時(shí)代的醫(yī)改形勢(shì)下，醫(yī)院藥學(xué)的工作重點(diǎn)已由“以藥品保障為中心”向“以患者為中心”轉(zhuǎn)變，藥師加入到醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中，參與疾病診治過程，是醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)。藥師干預(yù)也是減少不良反應(yīng)發(fā)生、提高患者生活質(zhì)量、提高服藥依從性、促進(jìn)患者康復(fù)的有效手段之一[38-39]。由于精神障礙患者大多缺乏自知力，患者入院初期，可能會(huì)否認(rèn)自己有病，服藥被動(dòng)，甚至拒絕服藥，此時(shí)藥師對(duì)患者及家屬進(jìn)行藥物認(rèn)知教育，強(qiáng)調(diào)藥物對(duì)改善病情的重要性；在治療期間，指導(dǎo)患者正確對(duì)待藥品不良反應(yīng)、糾正不良生活方式、合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)、控制體重；待病情好轉(zhuǎn)出院時(shí)，告知患者及家屬家庭安全用藥知識(shí)，鼓勵(lì)患者在院外繼續(xù)堅(jiān)持好的飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。另外，藥師可以實(shí)施藥物濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)提供有價(jià)值的信息，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的給藥劑量，防止因奧氮平藥物濃度過高而引起代謝異常等不良反應(yīng)。

3 結(jié)論與展望

在精神疾病的治療中，奧氮平的應(yīng)用比較廣泛，但用藥后引起或加重原來已經(jīng)存在的代謝問題的概率很高。這些代謝方面的問題威脅著患者的心血管健康，降低患者的生活質(zhì)量，影響患者的服藥依從性，干擾疾病治療進(jìn)程，因此，亟需有效的方法干預(yù)或治療奧氮平引起的代謝異常。

近年來，在學(xué)者們的關(guān)注和努力下，對(duì)奧氮平致代謝異常的藥物干預(yù)研究取得了一些令人鼓舞的成果，形成了一些觀點(diǎn)，但這些藥物干預(yù)方法目前都處于臨床試驗(yàn)階段，對(duì)藥物的劑量、療程仍存在爭(zhēng)議，尚無可靠的治療指南可以借鑒參考，需要多學(xué)科專家共同制訂預(yù)防或治療指南為臨床用藥提供另一種選擇。而人為干預(yù)手段雖然正在摸索階段，還沒有形成成熟的臨床路徑，但是成本低、易執(zhí)行，相對(duì)而言，可行性比較大，容易讓服藥者體驗(yàn)到高治療效果、低副作用的雙重滿意度。然而，對(duì)奧氮平所致代謝異常的機(jī)理研究才是實(shí)施干預(yù)的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，這對(duì)提高精神障礙患者的生活質(zhì)量和用藥依從性、降低心血管疾病發(fā)生率具有重要的科學(xué)意義，最值得深入的研究。

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（收稿日期：2017-11-04 本文編輯：李岳澤）