王鑫 徐沖鋒 張敏 呂攀攀 劉芳(通訊作者)

256603濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童保健科

抽動(dòng)障礙(TD)是以運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和(或)發(fā)聲抽動(dòng)為特征的精神神經(jīng)疾病。臨床用于治療TD的藥物主要有氟哌啶醇、硫必利、利培酮和新型的第3代非典型抗精神病藥阿立哌唑等。目前已經(jīng)有不少比較阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動(dòng)障礙療效的臨床對(duì)照研究，有學(xué)者認(rèn)為其療效優(yōu)于氟哌啶醇[1]，有研究顯示其療效相當(dāng)[2-4]。每個(gè)研究的樣本量限制，減弱了其證據(jù)等級(jí)，為了探究?jī)煞N藥物療效究竟有沒(méi)有差別，本研究試圖運(yùn)用Meta分析方法將有關(guān)阿立哌唑與氟哌啶醇比較的臨床對(duì)照研究進(jìn)行合并分析，對(duì)其療效作出評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)師提供參考。

資料與方法

文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、Pubmed和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：阿立哌唑、氟哌啶醇、抽動(dòng)障礙(或抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、抽動(dòng)征、Tourette綜合征)、兒童、青少年。英文檢索詞：“Aripiprazole” AND “Haloperidol” AND “Tourette's disorder”O(jiān)R“Tic disorder”O(jiān)R“Tourette’s syndrome”AND“Children”O(jiān)R“Adolescents”。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為兒童或青少年，智力正常，性別不限；②全部病例均符合2000年美國(guó)《精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版修訂版關(guān)于TD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCTs)。

納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀、篩選文獻(xiàn)資料，再交叉核對(duì)篩選文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)表格也由2名作者分別獨(dú)立完成后交叉核對(duì)確定。文獻(xiàn)治療評(píng)價(jià)采用Jadad法，對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用Revman 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)各研究先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果如果同質(zhì)性較好選擇固定效應(yīng)模型，反之選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以95%可信區(qū)間(CI)表示。

結(jié) 果

納入研究文獻(xiàn)的情況：共檢索到可能相關(guān)的文獻(xiàn)24篇，閱讀全文后繼續(xù)排除文獻(xiàn)17篇，最后有7篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[1-4，6-8]，包括英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)6篇。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。共納入488例TD患兒(阿立哌唑組252例，氟哌啶醇組236例)，因失訪或藥品不良反應(yīng)等原因，最終納入485例(阿立哌唑組252例，氟哌啶醇組233例)，見(jiàn)表1。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚：入選的7篇RCT文獻(xiàn)用Jadad量表進(jìn)行方法學(xué)評(píng)定(總分5分)，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)5篇，1篇4分，4篇3分，低質(zhì)量文獻(xiàn)2篇。導(dǎo)致文獻(xiàn)低質(zhì)量的原因主要是沒(méi)有采用分配隱藏和盲法。由于入選文獻(xiàn)篇數(shù)較少，本研究默認(rèn)存在發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖(圖1)。從漏斗圖可以看出，有1篇文獻(xiàn)沒(méi)有在95%的可信區(qū)間，考慮存在發(fā)表偏倚。

阿立哌唑與氟哌啶醇最終療效的比較：納入的8篇文獻(xiàn)中，各研究異質(zhì)性明顯(I2=44%，P=0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果提示阿立哌唑和氟哌啶醇療 效 相 當(dāng) (MD=0.03， 95%CI-0.21～0.27)，療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.81)，見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)一般資料情況(±s)

表1 納入文獻(xiàn)一般資料情況(±s)

文獻(xiàn)編號(hào) 作者 出版年份 例數(shù)T/C YGTSS評(píng)分(±s，T/C) Jadad評(píng)分基線 治療2周后 治療4周后 治療8周后1陳智敏 2012 31/31 64.15±15.52/ 42.64±14.23/ -/ 17.59±15.12/ 1 66.34±15.37 50.29±15.31 -/ 25.05±16.81 2梁月竹 2010 41/39 54.95±13.98/ 46.54±13.75/ 35.12±13.83/ 22.37±15.44/ 3 52.97±13.54 44.67±13.87 32.92±13.97 19.26±14.24 3郭芳 2013 40/40 65.43±9.64/ -/ -/ 20.17±10.32/ 2 66.37±10.16 19.87±9.83 4孫瑩 2014 45/42 54.1±14.3/ 34.3±14.3/ 24.5±16.2/ 17.4±15.0/ 3 54.5±14.4 45.6±14.5 34.7±14.6 26.1±17.5 5任志斌 2012 34/34 55.32±12.23/ 48.08±16.23/ 35.12±17.38/ 21.52±18.32/ 3 54.56±13.08 47.96±13.58 36.25±18.12 20.98±16.45 6 hanik k 2011 31/17 26.5±4.9/ -/- -/- 12.1±6.4/ 4 27.6±7.3 10.1±7.5 7鄭慶梅 2015 30/30 70.5±9.8/ 63.3±9.0/ 56±8.5/ 46.6±7.8/ 3 70.1±9.6 64.4±8.9 56.8±8.7 44.8±8.3

圖1阿立哌唑和氟哌啶醇治療兒童抽動(dòng)癥療效比較的分析漏斗圖

圖2 阿立哌唑和氟哌啶醇最終療效的比較

阿立哌唑與氟哌啶醇在2、4、8周療效的比較：阿立哌唑和氟哌啶醇第2周療效相當(dāng)(MD=0.27，95%CI 0.01～0.55)，療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)；阿立哌唑和氟哌啶醇第4周療效相當(dāng)(MD=0.23，95%CI 0.07～0.53)，療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)，見(jiàn)圖3。

討 論

TD是兒童和青少年時(shí)期最多見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙，以不自主的、反復(fù)的、快速的1個(gè)或多個(gè)部位肌肉抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)為基本特征[9]。氟哌啶醇作為公認(rèn)的治療TD的有效藥物，由于其不良反應(yīng)明顯影響患兒學(xué)習(xí)及生活[10]。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，在多巴胺活性較高處起到拮抗作用，按這個(gè)理論可以改善抽動(dòng)癥狀。

圖3阿立哌唑與氟哌啶醇在2、4、8周療效的比較

本文為了探究?jī)煞N藥物療效究竟有沒(méi)有差別，運(yùn)用Meta分析方法將有關(guān)阿立哌唑與氟哌啶醇比較的臨床對(duì)照研究進(jìn)行合并分析。結(jié)果提示阿立哌唑與氟哌啶醇最終療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了明確治療時(shí)間對(duì)藥物的效果有無(wú)影響，本研究在用藥的第2、4和8周進(jìn)行了亞組分析。從結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，阿立哌唑與氟哌啶醇的治療效果相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，不論是亞組分析還是最終療效，阿立哌唑和氟哌啶醇治療TD療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也存在一定的不足和局限性，如納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量不大，文獻(xiàn)評(píng)分不高，存在選擇偏倚的可能。因此本研究結(jié)論還需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。