周會(huì)芳+李勤

[摘要]在我國人口老齡化日益加速的情況下，腦卒中對(duì)我國人口的危害也日益突出，其具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高致死率、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)，已成為我國人口第一位死亡原因。隨著缺血性腦卒中靜脈溶栓研究的大量進(jìn)行，出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)等引起了很大關(guān)注。本文對(duì)急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行綜述，通過分析不同的臨床危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床醫(yī)師對(duì)急性缺血性腦卒中患者是否行靜脈溶栓進(jìn)行快速?zèng)Q策以及為溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]缺血性腦卒中；靜脈溶栓；出血轉(zhuǎn)化；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)指標(biāo)

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）12（a）-0016-03

[Abstract]With the increasing population aging in our country，stroke harm to our national have become increasingly prominent，which has the characteristics of high incidence rate，high recurrence rate，high disability rate，high mortality rate and economic burden，has become the first cause of death in our country.With the development of intravenous thrombolysis in ischemic stroke，the risk factors and predictors of hemorrhagic transformation have attracted much attention.This paper reviewed the clinical risk factors and forecasting index of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis.The different clinical risk factors and application value of forecasting index were analyzed，in order to clinicians on whether patients with acute ischemic stroke for intravenous thrombolysis for rapid decision-making and provide for the prediction of the risk of intracerebral hemorrhage after thrombolysis.

[Key words]Cerebral arterial thrombosis；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic tran-sformation；Risk factor；Prediction index

缺血性卒中使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是最有效的措施之一，然而靜脈溶栓治療是一把雙刃劍，其帶來的風(fēng)險(xiǎn)-出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT），是溶栓治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可造成患者病情惡化甚至死亡，影響靜脈溶栓治療的推廣。如何減低或規(guī)避出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，提高溶栓治療的療效及安全性，成為臨床醫(yī)生面臨的重要問題?，F(xiàn)就急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的臨床危險(xiǎn)因素、影像學(xué)改變及血清標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.1臨床相關(guān)因素

1.1.1基線NIHSS評(píng)分 NIHSS評(píng)分可反映病情嚴(yán)重程度，分值越高，說明AIS病變范圍越大和（或） 織缺血程度越高[1]。招遠(yuǎn)祺等[2]研究發(fā)現(xiàn)，基線NIHSS評(píng)分是HT的獨(dú)立影響因素。以NIHSS評(píng)分分值劃分rt-PA靜脈溶栓治療禁忌證的研究國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定論，ECASS-Ⅲ將NIHSS評(píng)分>25 分作為溶栓的禁忌證[3]，劉芳等[4]研究結(jié)果提示，NIHSS評(píng)分作為預(yù)測(cè)溶栓后發(fā)生HT的最佳閾值為11分，黃銀輝等[5]則認(rèn)為基線NIHSS 評(píng)分≥18 分的患者應(yīng)慎重選擇溶栓。

1.1.2起病溶栓時(shí)間 AIS靜脈溶栓的目的是為了挽救缺血半暗帶。美國食品藥品管理局（Food and Drug Admistraton，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓僅限于發(fā)病3 h內(nèi)[6]。ECASS-Ⅲ研究[7]證實(shí)AIS發(fā)病3.0～4.5 h溶栓可以獲益。陳娟等[8]研究顯示，發(fā)病超過6 h的AIS在rt-PA 靜脈溶栓治療后24 h時(shí)血漿纖維蛋白原水平較基線時(shí)顯著下降。

1.1.3年齡 第三次國際卒中試驗(yàn)（Third International Stroke Trial，IST-3）研究表明，與<80歲靜脈溶栓的患者相比，年齡>80歲的患者不增加自發(fā)性腦內(nèi)出血（SICH）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但患者預(yù)后欠佳[9]。最新指南[10]中盡管將>80歲年齡定為靜脈溶栓的相對(duì)禁忌證，表明高齡患者不排除在溶栓標(biāo)準(zhǔn)外，因此在臨床中評(píng)估老年人的腦白質(zhì)淀粉樣血管病變及動(dòng)脈血管的玻璃樣變性等多種出血風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)積極且謹(jǐn)慎選擇高齡患者進(jìn)行溶栓治療。

1.1.4高血糖 一個(gè)隨機(jī)對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)PROACT-Ⅱ研究顯示[11]，入院時(shí)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L是SICH的危險(xiǎn)因素。高血糖與阿替普酶溶栓后出現(xiàn)HT相關(guān)，血糖每增高1 mmol/L，HT發(fā)生率增加7%，且更易發(fā)生癥狀性腦出血[12]。目前AIS時(shí)血糖控制目標(biāo)指南推薦仍存在不足[10]；AIS患者入院時(shí)隨機(jī)血糖超過10 mmol/L時(shí)可給予胰島素治療，指南中卻未提及靜脈溶栓時(shí)血糖的管理。故仍需大量前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討可減輕溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的血糖控制范圍。endprint

1.1.5高血壓 鄒明等[13]研究指出，溶栓治療24 h后收縮壓升高為AIS患者靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的主要因素。蘇敏等[14]發(fā)現(xiàn)，由于舒張壓增高對(duì)患者血管的破壞性要比收縮壓更嚴(yán)重，所以基線舒張壓≥100 mmHg是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究得出AIS 24 h內(nèi)的血壓變異與溶栓7 d內(nèi)的出血轉(zhuǎn)化獨(dú)立相關(guān)[15]。綜上所述，無論是收縮壓或者舒張壓還是變異性都是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極調(diào)整早期血壓減輕腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床AIS患者溶栓的意義重大。

1.1.6心房纖顫 國際上許多大型研究均未將合并心房纖顫作為溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)許多研究表明[16-17]雖然心房纖顫患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高于非心房纖顫組，但遠(yuǎn)期預(yù)后并沒有明顯增加病死率及致殘率。

2缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)

2.1影像學(xué)改變

2.1.1 CT早期缺血改變 最新指南將早期CT低密度影>1/3大腦半球列為絕對(duì)禁忌證[12]，可能是溶栓治療的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于治療效果及預(yù)后。因此CT早期缺血改變?yōu)樵缙陟o脈溶栓決策提供依據(jù)。

2.1.2 MR灌注成像 聯(lián)合使用PWI和DWI，其中PWI>DWI 提示存在缺血暗帶，這類患者的溶栓治療可取得良效，但在基于CT溶栓的患者中，行多模式MRI 檢查可能存在PWI=DWI、PWI8 s為預(yù)測(cè)AIS溶栓后腦實(shí)質(zhì)出血（PH）型出血轉(zhuǎn)化的最佳閾值，且Tmax>8 s、體積>45 ml可獨(dú)立預(yù)測(cè)溶栓后PH型出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

2.2出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物

2.2.1基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） MMP-9可引起血-腦屏障的開放和破壞，參與到許多神經(jīng)疾病的炎癥反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的完整性，增加rt-PA靜脈溶栓治療所致的腦出血的發(fā)生率，其可作為腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志物[20]。有研究根據(jù)MMP-9的致病機(jī)制，使用MMP-9溶栓劑抑制MMP-9活性，減少基底膜受損及血腦屏障的損害，增加急性卒中血栓溶解的安全性[21]。

2.2.2血漿纖維蛋白原 有研究[22]顯示溶栓后早期纖維蛋白原水平下降是PH出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)其早期變化有利于臨床上及時(shí)預(yù)測(cè)PH發(fā)生的可能性。

2.2.3血漿中PAI-1和TAFI水平 Ribo等[23]研究提出，PAI-1和TAFI基礎(chǔ)水平為癥狀性顱內(nèi)出血獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，發(fā)現(xiàn)PAI<21.4 μg/l水平易誘發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，當(dāng)TAFI>180%時(shí)，會(huì)使SICH顯著增加。

3小結(jié)

早期溶栓治療是公認(rèn)的急性腦梗死的有效治療措施，但溶栓后有出血的風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上限制了溶栓的應(yīng)用。隨著靜脈溶栓的發(fā)展，國內(nèi)外研究在靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證方面均有重大突破，越來越多的AIS患者能夠從中獲益。通過對(duì)急性腦梗死溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素深入研究，除了要考慮NIHSS、年齡、血壓、血糖等臨床危險(xiǎn)因素外，尚需結(jié)合影像學(xué)及臨床檢驗(yàn)生物學(xué)標(biāo)志物等，綜合評(píng)估出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，降低溶栓出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，更好地改善患者預(yù)后，減少社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。此外，導(dǎo)致我國缺血性卒中靜脈溶栓率低的主要原因是國內(nèi)很多醫(yī)院還未建立相對(duì)完整的靜脈溶栓體系，所以國內(nèi)的醫(yī)院仍需進(jìn)一步努力。

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（收稿日期：2017-08-24 本文編輯：崔建中）endprint