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(牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江 牡丹江 157000)

呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIS)是全球兒科臨床最常見的疾病之一，特別是在中低收入的發(fā)展中國家，是導致兒童高發(fā)病率和高死亡率的主要原因[1]。反復呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTIS)又稱復發(fā)性呼吸道感染，通常延長恢復期，導致嚴重的并發(fā)癥，如自身免疫性疾病、敗血癥等，給患兒家庭及社會帶來沉重的心理及經(jīng)濟負擔，如學生曠課、增加住院期限及治療費用[2]。維生素A是人體健康所必需的多功能脂溶性化合物，以往對維生素A的研究主要集中于參與視功能及繁殖等方面，目前發(fā)現(xiàn)維生素A在維持上皮細胞完整性及損傷后修復、再生，調(diào)節(jié)機體免疫力等方面也發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏與兒童反復呼吸道感染之間存在相關性，可能參與修復呼吸道感染的某些環(huán)節(jié)，如維持呼吸道上皮細胞的完整性、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等，機制復雜，尚未完全清楚。本研究就維生素A與呼吸道感染的相關研究作一綜述。

1維生素A來源及代謝

維生素A(vitamin A，VitA)是維持人體生長發(fā)育及正常生命活動所必需的脂溶性微量營養(yǎng)素，維生素A在體內(nèi)不能自行合成，動植物類食物攝入是維生素A獲取的唯一來源，如動物肝臟、蛋類，綠色或紅黃色蔬菜等。維生素A根據(jù)其活性形式主要分為視黃醇、視黃醛、視黃酸，其中視黃酸又稱為全反式視黃酸，是活性最強的成分。視黃酸主要與細胞核內(nèi)受體即維甲酸受體(RAR)和視黃醇X受體(RXR)結合，分別有α、β、γ三種形式，有維持上皮完整性、調(diào)節(jié)上皮組織細胞的生長、防止黏膜干燥角化等功能，同時發(fā)現(xiàn)維生素A具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能在機體自身修復及抵抗異物入侵等方面具有重要作用，有“抗感染維生素”之稱。

2維生素A與呼吸道感染的關系

營養(yǎng)缺乏嚴重影響人體的免疫功能，導致全身各系統(tǒng)感染，特別在兒童時期呼吸系統(tǒng)感染尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏增加了兒童感染性疾病的發(fā)病率和死亡率，一項基于維生素A缺乏與小兒呼吸道感染的相關性研究顯示，維生素A亞臨床缺乏及可疑性缺乏發(fā)生率均顯著高于對照組，且免疫球蛋白IgG、IL-1及淋巴細胞計數(shù)均顯著低于對照組，相關性分析顯示，維生素A、IgG、IL-1 及淋巴細胞計數(shù)與小兒發(fā)生呼吸道感染呈顯著負相關[3]。隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，人們生活水平的提高，我國兒童營養(yǎng)缺乏狀況雖得到了明顯改善，但在偏遠農(nóng)村、經(jīng)濟欠發(fā)達的西部地區(qū)，微量營養(yǎng)素的缺乏仍是人們最常見的營養(yǎng)不良性疾病，特別是在兒童及孕產(chǎn)婦中表現(xiàn)尤為突出。近年，維生素A缺乏與呼吸道感染的關系成為人們研究的熱點，對中國北方兒童維生素A缺乏與呼吸道感染的病例對照研究顯示，反復呼吸道感染組血清維生素A顯著降低，維生素A的低血清水平與反復呼吸道感染呈正相關，考慮維生素A的免疫功能在呼吸道感染中發(fā)揮重要作用，當血清維生素A濃度達臨界值0.30mg/L時，可能不足以防止我國北方兒童的反復呼吸道感染的發(fā)生，需要攝入富含維生素A的食物或常規(guī)補充劑使血清維生素A水平達正常水平以上，用于呼吸道感染易感人群[4]。Qi 等[5]對兒童呼吸道感染與血清維生素A水平的相關性研究結果顯示，病例組兒童血清維生素A水平明顯低于對照組，進一步驗證了既往研究得出的維生素A缺乏與呼吸道感染相關的結論。Imdad等[6]對維生素A輔助治療兒童肺炎研究的報道顯示，補充維生素A可提高兒童肺炎臨床總有效率，縮短發(fā)熱持續(xù)時間、咳嗽持續(xù)時間、肺部啰音消失時間、胸片轉陰時間、住院時間，并減少呼吸道感染再患病率，且未發(fā)現(xiàn)治療過程中明顯不良反應的發(fā)生。

3維生素A與肺部發(fā)育

肺發(fā)育對維生素A水平變化特別敏感，早在1953年Wilson等報道維生素A缺乏可導致肺部發(fā)育不全，嚴重時肺部不能形成原始肺芽。肺發(fā)育早期，調(diào)節(jié)類維生素A信號傳導中所需酶類及相關受體都在前腸中得到表達，雖然維生素A缺乏時前腸內(nèi)胚層肺中沒有形成原始肺芽，但肺部祖細胞發(fā)育也需維生素A參與，這意味著維生素A不僅有助于形成原始肺芽，而且視黃酸信號傳導在肺部祖細胞的發(fā)育也是必不可少的。視黃酸指的是維生素A(視黃醇)在細胞內(nèi)轉化而成的化學物質(zhì)。維生素A(視黃醇)在細胞內(nèi)轉化為視黃酸，與視黃醛(維生素A在脫氫酶作用下氧化產(chǎn)物)共同發(fā)揮作用。視黃酸(RA)是維生素A發(fā)揮生物活性最強的活性形式，內(nèi)源性視黃酸協(xié)調(diào)控制Wnt，TGF-β，F(xiàn)gf三種途徑對原始肺芽的形成，若內(nèi)源性視黃酸信號傳導破壞將導致整個肺部產(chǎn)生的前腸區(qū)域的TGF-β信號過度激活，顯著抑制肺芽的形成及局部細胞的表達[7]。此外，視黃酸缺乏導致前腸中胚層的Wnt抑制劑DKK1廣泛表達。2009年Goss等報道Wnt2/2b信號傳導對肺祖細胞的研究發(fā)現(xiàn)，DKK1介導抑制Wnt信號有助于進一步下調(diào)FGF10的局部表達，影響肺祖細胞初始庫擴張和形成肺原基。這些研究將視黃酸確定為平衡前腸中胚層中Wnt和TGF-β活性的關鍵信號，以控制FGF10的適當水平，促進肺原基形成。此外，Marquez[8]等研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前維生素A信號傳導過程受損可影響胎兒發(fā)育中氣道平滑肌分化程序，進而影響肺發(fā)育。

4維生素A與氣道疾病

兒童和成人受試者的一些流行病學研究將維生素A狀態(tài)與氣道疾病聯(lián)系起來。在成年肺中，維生素A缺乏導致呼吸道上皮細胞的顯著變化，包括壞死性氣管支氣管炎和鱗狀上皮化生，當維生素A水平恢復正常時，這些變化就會被逆轉。早產(chǎn)兒血清維生素A濃度較低，此外，視黃醇結合蛋白對胎兒維生素A的轉運非常重要，研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒與足月兒相比，視黃醇結合蛋白偏低，提高了早產(chǎn)兒維生素A缺乏可能導致慢性肺病風險的可能性[9-10]。Kiatchoosakun等[11]進行的一系列試驗顯示，補充維生素A對預防極低出生體重早產(chǎn)兒死亡率和短長期疾病的影響已確定，這些數(shù)據(jù)分析顯示，與對照組相比，用維生素A補充劑治療的早產(chǎn)兒其氧氣使用頻率顯著減少(P<0.01)，對減少死亡或慢性肺病的趨勢也被觀測到，在本試驗中沒有發(fā)現(xiàn)補充維生素A產(chǎn)生不良反應。

越來越多的證據(jù)表明，胎兒暴露在不利條件下，如營養(yǎng)不良、關鍵階段的物理損傷等均可能會留下記憶或整個生命的結構缺陷。這些變化可能會對個體如何應對環(huán)境刺激產(chǎn)生影響，從而影響個體對疾病的易感性。少數(shù)研究已經(jīng)提出，胎兒期維生素A狀態(tài)的改變可能改變成年生活中肺的結構和機械特性。一項基于維生素A缺乏對大鼠產(chǎn)前及后代成年期對肺成熟影響的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕大鼠中母體輕度維生素A缺乏導致其后代肺部細胞外基質(zhì)組成的改變，后代小鼠表現(xiàn)出肺部膠原蛋白的增加和彈性蛋白的減少[12]。

對慢性維生素A缺乏人群的研究表明，母體維生素A缺乏對后代肺功能具有負面影響，使其兒童期FEV1、FVC降低，研究結果提示這些影響可以通過在妊娠期間適當補充維生素A預防和緩解[13]。

5維生素A與氣道免疫功能

維生素A對人體的特異性和非特異性免疫功能均有調(diào)節(jié)作用，20世紀80年代初就提出維生素A缺乏可能參與黏膜免疫受損機制。研究發(fā)現(xiàn)維生素A可以增強樹突狀細胞的成熟和功能，如抗原加工和呈遞能力，維生素A缺乏動物的脾和骨髓中單核細胞數(shù)量明顯減少，導致吞噬作用減弱和粘膜免疫反應異常[14]。維生素A缺乏可能在降低巨噬細胞、樹突狀細胞的吞噬提呈能力，抑制中性粒細胞、上皮細胞合成防御因子、溶菌酶，抑制B、T細胞活化，減少免疫球蛋白合成等方面使氣道免疫功能受損。Rudraraju等[15]從人鼻部提取上皮組織，發(fā)現(xiàn)鼻上皮細胞可以分泌大量視黃醛脫氫酶及視黃醛脫氫酶結合受體，當呼吸道感染時該酶可將維生素A代謝為視黃酸，促進氣道黏膜特異性sIgA產(chǎn)生，在氣道黏膜局部免疫反應中發(fā)揮重要作用。維生素A缺乏的動物和人由于樹突狀細胞、腸相關淋巴組織及其他非免疫細胞功能喪失，導致氣道中sIgA產(chǎn)生顯著減少，從而嚴重損傷氣道局部免疫防疫功能，極大增加了呼吸道感染的風險。感染后氣道纖毛粘連、倒伏、擺動功能減弱，嚴重者纖毛脫落、氣道上皮細胞之間縫隙連接增大，更有利于病原體侵襲。

研究報道當維生素A缺乏時，通常表現(xiàn)為體內(nèi)免疫功能減弱，嚴重者出現(xiàn)免疫器官萎縮，降低機體抵抗能力，在一些嚴重疾病中甚至可能導致死亡的發(fā)生[16]。正常情況下氣道黏膜存在較高數(shù)量的免疫細胞，如Th1/Th2、Th17/Treg，處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同防御病原體入侵，而當體內(nèi)維生素A缺乏時，免疫細胞處于失衡狀態(tài)，使發(fā)揮抗炎作用的細胞因子減少，免疫球蛋白合成降低，給予補充維生素A后，上述免疫學指標均可有不同程度的恢復。同時維生素A通過促進免疫器官的發(fā)育，促進B、T細胞增殖活化，進而提高機體免疫力。維生素A對Th1/Th2免疫平衡的影響，使人們認識到維生素A是重要的免疫調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫反應向Th2偏倚，發(fā)揮抗感染作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)維生素A處于高水平時呼吸道病毒的檢測率明顯降低，且高表達IFN-γ，低表達IL-28，提示維生素A與具有抗炎活性的因子有關，但該研究沒有發(fā)現(xiàn)血清維生素A水平與抗病毒/免疫調(diào)節(jié)基因表達之間有關聯(lián)[17]。

6展望

總的來說，我們強調(diào)了維生素A對肺部發(fā)育的重要性，維生素A缺乏癥是發(fā)展中國家面臨的重要公共衛(wèi)生問題。但補充維生素A的理論預期與臨床應用尚有一定差距，理論上維生素A具有抗感染、維持呼吸道上皮完整性及增強免疫力等作用，但臨床上給予補充過高劑量維生素A可抑制細胞免疫，降低抗病能力，尚未完全一致證明其有益性。因此，如何更合理的給予維生素A預防反復呼吸道感染成為目前研究的熱點，需要我們更深入的研究。