賈良良，許麗梅，陳達(dá)，鄭文偉，何曉娟，李慧，葉蕻芝，李西海

【摘 要】 疼痛是膝骨關(guān)節(jié)炎的主要臨床表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。肝腎虧虛、筋骨失衡是膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)病理特點(diǎn)，也是引起膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的關(guān)鍵因素。筋骨相連，筋束骨，骨張筋，骨衰筋傷，而為痹。筋與骨結(jié)構(gòu)上密不可分，功能上相互協(xié)調(diào)，筋傷內(nèi)動(dòng)于肝，肝血不足，筋失所養(yǎng)，筋病難愈。筋損骨失所束，則影響骨之生理，從而加重膝骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。以筋骨失衡為切入點(diǎn)，以膝骨關(guān)節(jié)炎的疼痛為研究對(duì)象，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，采用綜合-分析-綜合的方法，探討筋骨失衡與膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛之間的內(nèi)在關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；筋骨失衡；疼痛；相關(guān)性

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）又稱退行性膝關(guān)節(jié)炎，是一種中老年人群常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，引起關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重者影響患者生活質(zhì)量[1]。KOA發(fā)病的關(guān)鍵是軟骨退變，當(dāng)關(guān)節(jié)的負(fù)荷傳導(dǎo)紊亂，軟骨細(xì)胞缺乏保護(hù)，軟骨受異常應(yīng)力作用時(shí)，膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，軟骨膠原纖維變性，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)的正常力學(xué)狀態(tài)改變，從而引發(fā)KOA[2]。研究表明，軟骨下骨結(jié)構(gòu)變化、關(guān)節(jié)疼痛都能緊密銜接影像學(xué)中軟骨下骨改變，軟骨下骨微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變可致關(guān)節(jié)疼痛[3-4]。關(guān)節(jié)積液、滑膜炎、邊緣骨贅及關(guān)節(jié)軟骨、半月板等，對(duì)疼痛造成不同程度的影響。

中醫(yī)對(duì)經(jīng)筋的認(rèn)識(shí)包括西醫(yī)學(xué)中肌肉、韌帶等軟組織。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，經(jīng)筋應(yīng)包括肌腱、筋膜及關(guān)節(jié)等結(jié)構(gòu)[5]，“筋傷”即軟組織的損傷。筋的生理功能賴肝血濡養(yǎng)，肝血不能濡養(yǎng)經(jīng)筋則導(dǎo)致關(guān)節(jié)屈伸不利乃至變形。腎精不足，則骨髓生化乏源，髓海不足則發(fā)骨痿、骨痹。肝腎虧虛，氣血不足，筋骨失養(yǎng)，筋軟骨痿，或有風(fēng)寒濕邪內(nèi)侵，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈受阻出現(xiàn)乏力、疼痛。軟骨屬于筋的范疇，“筋傷不為骨所用”出現(xiàn)筋骨力學(xué)失衡，從而引發(fā)KOA，導(dǎo)致疼痛[6]。

1 KOA疼痛的相關(guān)因素

關(guān)節(jié)軟骨退變[7]是KOA的基本病理改變，但并非導(dǎo)致KOA疼痛的直接原因。研究表明，痛覺神經(jīng)纖維[8]并未在關(guān)節(jié)軟骨中分布。在膝骨關(guān)節(jié)中受痛覺神經(jīng)支配的包含骨髓、滑膜和關(guān)節(jié)

囊[8-9]，這表明KOA疼痛與骨髓、滑膜和關(guān)節(jié)囊相關(guān)聯(lián)。

1.1 KOA疼痛的病理機(jī)制 病理性疼痛導(dǎo)致功能異常的表現(xiàn)，是病理改變的神經(jīng)心理過程[10]。KOA疼痛是通過4個(gè)階段傳遞，大腦對(duì)疼痛的傳遞具有一定的抑制或興奮作用，由腦和脊髓興奮性神經(jīng)元釋放的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、兒茶酚胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)組成整個(gè)傳遞系統(tǒng)[10]。KOA滑膜內(nèi)的白細(xì)胞介素（IL）及神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等可顯著增強(qiáng)外周神經(jīng)的敏感性，中樞敏化，使痛覺超敏[11]。神經(jīng)源性炎癥可能在KOA疼痛機(jī)制中發(fā)揮重要作用[12]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，可促進(jìn)神經(jīng)元和軸突生長(zhǎng)，參與痛覺過敏和疼痛的產(chǎn)

生[13]。KOA患者軟骨下骨結(jié)構(gòu)重建及力線變化可加重疼痛，抑制軟骨下骨改變可使關(guān)節(jié)疼痛癥狀減

緩[14-15]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是骨重建的關(guān)鍵，雌激素通過調(diào)節(jié)EphB4/EphrinB2抑制破骨細(xì)胞分化[15]，適度補(bǔ)充雌激素可調(diào)節(jié)軟骨下骨重建，減輕KOA患者骨關(guān)節(jié)疼痛。

1.2 KOA疼痛的病理因素 單一原因難以解釋KOA關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)癥狀的聯(lián)系，應(yīng)對(duì)關(guān)節(jié)局部問題、疼痛的敏感性、中樞皮層對(duì)疼痛的體驗(yàn)和人們?nèi)粘５男袨榈葟?fù)雜而相互的作用進(jìn)行綜合分析。因此，從KOA疼痛機(jī)制的三個(gè)方面總結(jié)：骨髓水腫（BML）、滑膜病變和細(xì)胞因子。

1.2.1 BML 膝骨關(guān)節(jié)周圍的骨結(jié)構(gòu)會(huì)隨著KOA病程的進(jìn)展而發(fā)生病理改變，而BML是骨結(jié)構(gòu)常見的改變之一[16]，BML與膝骨關(guān)節(jié)軟骨的損害聯(lián)系密切。關(guān)節(jié)軟骨丟失造成的膝骨關(guān)節(jié)面負(fù)重應(yīng)力分布異常致使軟骨下骨髓病變（SBML）。軟骨下骨與軟骨相互作用，KOA病變進(jìn)程中，軟骨下骨病變導(dǎo)致骨代謝改變進(jìn)而加劇軟骨退變[17]。相關(guān)研究表明，MRI顯示BML與KOA負(fù)重疼痛緊密關(guān)聯(lián)[18]。

KOA患者骨關(guān)節(jié)局部應(yīng)力改變時(shí)，其骨密度也會(huì)隨著應(yīng)力的改變發(fā)生變化[19]。BML是MRI中的一種征象，也是KOA的常見病理現(xiàn)象[20]，而MRI診斷BML在序列、方位、參數(shù)、對(duì)比度方面都具有優(yōu)勢(shì)。BML的結(jié)構(gòu)包括骨髓纖維化與壞死組織和異常骨小梁等一些非特異性的異常組織，在T2-W MRI下主要表現(xiàn)為軟骨下骨髓內(nèi)邊緣的不規(guī)則明亮區(qū)域。老年人群中BML與關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)，BML越嚴(yán)重，其膝關(guān)節(jié)疼痛程度也越重[21]。多中心大樣本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓病變與膝關(guān)節(jié)負(fù)重疼痛密切相關(guān)[18]，BML改善時(shí)疼痛也有所緩解[22]，BML是KOA疼痛的關(guān)鍵因素。清楚掌握BML與疼痛之間的聯(lián)系，可以為臨床治療KOA疼痛提供新理念、新思路、新治療靶點(diǎn)。

1.2.2 滑膜病變 滑膜為疏松結(jié)締組織，質(zhì)地薄柔，包覆在關(guān)節(jié)囊內(nèi)側(cè)面，包繞著關(guān)節(jié)腔形成密閉的囊狀結(jié)構(gòu)。軟骨碎片刺激滑膜細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，在關(guān)節(jié)軟骨的降解過程中，軟骨碎片會(huì)掉進(jìn)關(guān)節(jié)中與滑膜接觸。軟骨細(xì)胞既維持著軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的正常運(yùn)行，又分泌相關(guān)的分解性酶，影響KOA的進(jìn)展[23]?；ぞ哂形蘸屯淌勺饔?，能夠清除代謝產(chǎn)物，并對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的營(yíng)養(yǎng)起重要作用?；げ∽?cè)贙OA的發(fā)病中至關(guān)重要，滑膜炎導(dǎo)致的疼痛是KOA的最初表現(xiàn)，并參與整個(gè)病理過程。

KOA患者行MRI檢查顯示的滑膜炎與膝負(fù)重疼痛獨(dú)立相關(guān)[24]。通過對(duì)不同疼痛程度的KOA患者膝關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察和血管活性腸肽含量檢測(cè)與分析，提示血管活性腸肽可在KOA中參與輕度的致痛作用[25]。研究表明，KOA患者滑膜組織中NGF的表達(dá)高可致骨關(guān)節(jié)疼痛感增強(qiáng)[26]，內(nèi)側(cè)間室滑膜降鈣素基因相關(guān)肽表達(dá)較其他位置

高[27]，這些都可能導(dǎo)致膝內(nèi)側(cè)疼痛和壓痛?；诨げ∽?cè)贙OA中的作用，一些研究者提出滑膜炎癥的治療是KOA的新靶點(diǎn)[28]，與中醫(yī)“調(diào)筋以治骨”觀點(diǎn)相符。endprint

1.2.3 細(xì)胞因子 KOA的發(fā)生與各類因子在關(guān)節(jié)不同部位共同作用密切相關(guān)，其疼痛的產(chǎn)生是各種因子之間存在一定的交叉性作用的結(jié)果。越來越多的研究表明，各種細(xì)胞因子在KOA的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，這些物質(zhì)與滑膜、關(guān)節(jié)軟骨[29]、軟骨下骨等功能改變關(guān)系密切，有大量的細(xì)胞因子及蛋白參與KOA的發(fā)生與發(fā)展，如IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[30]。雌二醇可以通過靶向調(diào)節(jié)miR-140參與IL-1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）表達(dá)及ECM降解[31]，通過對(duì)miR-34基因沉默降低IL-1β在大鼠軟骨細(xì)胞中的基質(zhì)降解[32]，并且miR-149在KOA軟骨細(xì)胞中的低水平表達(dá)也與TNF-α調(diào)控密切相關(guān)[33]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β和內(nèi)脂素可促進(jìn)軟骨細(xì)胞表達(dá)NGF，從而導(dǎo)致KOA疼痛加劇。當(dāng)NGF與其受體TrkA結(jié)合被抑制，疼痛可明顯好轉(zhuǎn)[34]，KOA癥狀得到緩解[35]，肢體功能得到改善[36]，表明NGF是KOA的致病因子。TOLL樣受體（TLR）1～7及TLR9可在KOA滑膜細(xì)胞得到表達(dá)，激活的TLR通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)趨化因子等和炎性因子及TNF的表達(dá)，對(duì)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞起到募集與激活作用。

KOA患者關(guān)節(jié)軟骨組織中的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和低氧誘導(dǎo)因子1α水平上調(diào)，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷的重要原因[37]。通過探討KOA患者關(guān)節(jié)滑液中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）的表達(dá)程度，得出結(jié)論，MIF可能是KOA發(fā)病過程中促進(jìn)關(guān)節(jié)滑液炎癥，介導(dǎo)軟骨退變的重要因

子[38]。研究表明，甲狀旁腺激素可致關(guān)節(jié)下骨松質(zhì)改變，進(jìn)而影響軟骨鈣化，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨的退變[39]。

2 KOA筋骨失衡的中醫(yī)病理特點(diǎn)

“肝主一身之筋”，可調(diào)和氣血，肝陰肝陽(yáng)平衡，則筋得以養(yǎng)。《素問·六節(jié)臟象論》說：“腎者……其充在骨?！惫趋榔鹬С秩梭w的作用，為人身之支架。腎精充則髓生化有源，骨得以養(yǎng)。若肝腎不足，不能濡養(yǎng)筋脈，或因風(fēng)寒濕邪侵襲，改變“宗筋主束骨而利關(guān)節(jié)”的作用，則出現(xiàn)筋骨失衡引發(fā)KOA病變及疼痛。

KOA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。……以冬遇此者為骨痹。”《張氏醫(yī)通》云：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！薄夺t(yī)宗金鑒》提出：“痿多虛，痹多實(shí)?！北静∈潜攫魳?biāo)痹之證[40]，其病變部位在筋骨關(guān)節(jié)，其本為肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)致痿，其標(biāo)為腠理空虛易感風(fēng)寒濕之邪致痹，在臨床以痿痹并存，先痿后痹常見。人到中年后，肝腎漸虧，肝虛則不能養(yǎng)筋，腎精不足，腎虛髓減，不能滋養(yǎng)骨骼、濡養(yǎng)關(guān)節(jié)，致使筋骨失養(yǎng)，最終導(dǎo)致KOA疼痛的發(fā)生[41]。痹即閉塞不通之意，痹證臨床表現(xiàn)為疼痛、腫脹、麻木等癥狀，均可從“痹”理解?！夺t(yī)學(xué)入門》有云：“痹者，氣閉塞不能流也，或痛癢，或麻痹……痹屬風(fēng)、寒、濕三氣侵入而成?！薄稄埵厢t(yī)通》云：“膝為筋之府……虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！憋L(fēng)與寒濕之邪合，侵襲筋骨，痹阻經(jīng)脈，氣血不通，不通則痛。寒為陰邪，易傷陽(yáng)氣，寒性凝滯，其性收引，致經(jīng)筋攣急，屈伸不利，甚者出現(xiàn)疼痛。

3 KOA筋骨力學(xué)失衡手法調(diào)控

筋在生物力學(xué)基礎(chǔ)的3種功能分別是保護(hù)、利機(jī)關(guān)、束骨。機(jī)械力在人體層面是由肌肉收縮而產(chǎn)生，不同部位的筋力通過骨整合作用于整個(gè)關(guān)節(jié)，產(chǎn)生協(xié)調(diào)的肢體運(yùn)動(dòng)。因此，KOA是膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)內(nèi)外應(yīng)力平衡失調(diào)，軟骨形態(tài)、功能發(fā)生退變所

致[42]。引起周圍肌肉病變的任一因素，均可降低關(guān)節(jié)的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制，從而加速KOA的病變，說明周圍肌肉力量下降及肌肉的病理改變可在病變中以獨(dú)立因素存在[43]。

從生物力學(xué)的特點(diǎn)來看，KOA的發(fā)生可由骨、關(guān)節(jié)、韌帶等靜力性失穩(wěn)及肌肉、筋膜等動(dòng)力性失穩(wěn)所致。軟骨基質(zhì)退化和關(guān)節(jié)韌帶生物力學(xué)之間聯(lián)系密切，提示在KOA研究及診治中不僅要注重軟骨退化的問題，還應(yīng)緊密聯(lián)系軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)韌帶生物力學(xué)改變之間的相互作用[44]。舒筋指通過手法放松肌肉等筋性組織，緩解肌肉痙攣、解除肌緊張，保持筋性組織的正常彈性。筋為骨用，膝為筋之府等理論均為“舒筋”手法治療KOA奠定了基礎(chǔ)。肌肉收縮牽拉關(guān)節(jié)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，著力在筋之“結(jié)”“聚”處，即肌腱、韌帶與骨的結(jié)合部。這些“結(jié)”“聚”點(diǎn)是肌肉收縮牽拉關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的應(yīng)力集中點(diǎn)。

KOA的發(fā)生在于筋骨力學(xué)失衡，出現(xiàn)軟骨退變。在KOA早、中期，加適當(dāng)?shù)牧Υ碳ぼ浌?，可使軟骨得到一定修?fù)，而手法本質(zhì)上屬于機(jī)械力刺激。低水平循環(huán)靜壓力對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，而高水平循環(huán)靜壓力則表現(xiàn)為抑制作用[45]。研究表明，按壓手法作為一種力學(xué)信號(hào)，力的傳導(dǎo)經(jīng)ECM-整合素-細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路完成；通過改變關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力環(huán)境，調(diào)節(jié)TNF-α、MMP-13和整合素α1、β1的表達(dá)來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨退變[46]。這表明整合途徑在“舒筋”手法治療KOA的力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。骨關(guān)節(jié)炎之診治要點(diǎn)是“筋骨并重，以筋為主”，也即“筋為骨用”，達(dá)到筋骨力學(xué)平衡的目的。

4 討 論

老年性KOA是一種復(fù)雜的慢性疾病，其病因、疼痛相關(guān)機(jī)制以及生理病理尚未完全詳盡。目前，KOA疼痛可歸納為兩個(gè)方面：其一是關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨即“骨”的病變；其二為關(guān)節(jié)滑膜的炎性病變即“筋”的病變，而滑膜的“炎性痛”與骨軟骨的病變相互作用。

筋肉具有連接關(guān)節(jié)、支配肢體運(yùn)動(dòng)、滋養(yǎng)骨骼的作用。自古醫(yī)家都注重經(jīng)筋的保護(hù)和治療，提倡“筋骨并重”。KOA的臨床治療不能只“骨病治骨”，也須明確“骨病治筋”不是單純治筋，而應(yīng)是筋骨肉并重，達(dá)到筋骨的平衡。在不同程度上采用中醫(yī)方劑、手法、康復(fù)訓(xùn)練、心理療法等綜合治療，發(fā)揮其協(xié)同作用。用最短時(shí)間緩解疼痛，防止藥物的耐受或成癮，其作用的整體性遠(yuǎn)大于各療法的單一相加。基于KOA慢性疼痛性質(zhì)，特異性阻斷鈉離子通道進(jìn)行保守治療的療效會(huì)顯著提高。最重要的是進(jìn)一步探索出與其密切相關(guān)的病因、病理及疼痛機(jī)制，深入探討力學(xué)刺激與整合素亞單位表達(dá)的關(guān)系，闡釋手法治療KOA的作用機(jī)制，使治療更具導(dǎo)向性。隨著生物工程領(lǐng)域相關(guān)研究的進(jìn)展，KOA的防治將變得不再棘手。endprint

5 參考文獻(xiàn)

[1] Greene MA，Loeser RF.Aging-related inflammation in osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2015，23（11）：1966-1971.

[2] Elmorsy S，F(xiàn)unakoshi T，Sasazawa F，et al.Chondroprotective effects of high-molecular-weight cross-linked hyaluronic acid in a rabbit knee osteoarthritis model[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（1）：121-127.

[3] Barr AJ，Campbell TM，Hopkinson D，et al.A systematic review of the relationship between subchondral bone features，pain and structural pathology in peripheral joint osteoarthritis[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：1-36.

[4] Zhen G，Wen C，Jia X，et al.Inhibition of TGF-β signaling in mesenchymal stem cells of subchondral bone attenuates osteoarthritis[J].Nat Med，2013，19（6）：704-712.

[5] Pozgan U，Caglic D，Rozman B，et al.Expression and activity profiling of selected cysteine cathepsins and matrix metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis[J].Biol Chem，2010，391（5）：571-579.

[6] 林瀚洋，修忠標(biāo)，陳志達(dá).針刀治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（7）：70-73.

[7] 邱波，陳宣銀，周建林.骨關(guān)節(jié)炎軟骨中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，32（1）：52-55.

[8] Tan YK，Conaghan PG.Insights into osteoarthritis from MRI[J].Int J Rheum Dis，2012，15（1）：1-7.

[9] Hunter DJ，Guermazi A，Roemer F，et al.Structural correlates of pain in joints with osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1170-1178.

[10] 史鵬博，趙如意，趙利敬，等.膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（3）：63-66.

[11] Dimitroulas T，Duarte RV，Behura A，et al.Neuropathic pain in osteoarthritis：a review of pathophysiological mechanisms and implications for treatment[J].Semin Arthritis Rheum，2014，44（2）：145-154.

[12] 張軍鋒，宋玲花，郝春艷，等.關(guān)節(jié)滑膜AQP4 SP基因在骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制中的作用及其與關(guān)節(jié)損害影像學(xué)嚴(yán)重程度關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2014，43（1）：3-5.

[13] Bannwarth B，Kostine M.Targetin nerve growth factor（NGF）for pain management：what does the future hold for NGF antagonists？[J].Drugs，2014，74（6）：619-626.

[14] Sagar DR，Ashraf S，Xu L，et al.Osteoprotegerin reduces the development of pain behaviour and joint pathology in a model of osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73（8）：1558-1565.

[15] Shi Q，Yang L，Wei B，et al.Estrogen regulates osteoclast differentiation through EphB4/EphrinB2 signal pathway[J].Chinese Journal of Osteoporosis，2014，20（4）：347-352.

[16] 周自明，常時(shí)新，田芳，等.膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨髓水腫樣及囊樣病變與軟骨病損的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2011，18（3）：243-248.

[17] Kim BJ，Choi BH，Jin LH，et al.Comparison between subchondral bone change and cartilage degeneration in collagenase and DMM induced osteoarthritis（OA）models in mice[J].Tissue Engineering and Regenerative Medicine，2013，10（4）：211-217.endprint

[18] 張華偉，李皓桓，彭文飛，等.骨髓病變、關(guān)節(jié)積液和滑膜炎與膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的相關(guān)性[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，35（3）：418-421.

[19] 劉華.雙柏散治療膝骨關(guān)節(jié)炎骨髓水腫臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2013，5（6）：78-79.

[20] Fowkes LA，Toms AP.Bone marrow oedema of the knee[J].

Knee，2010，17（l）：1-6.

[21] Kim IJ，Kim DH，Jung JY，et al.Association between bone marrow lesions detected by magnetic resonance imaging and knee pain in community residents in Korea[J].

Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1207-1213.

[22] Zhang YQ，Nevitt M，Niu JB，et al.Fluctuation of knee pain and changes in bone marrow lesions，effusions and synovitis on magnetic resonace imaging[J].Arthritis Rheum，2012，63（3）：691-699.

[23] 武娜，石關(guān)桐.骨性關(guān)節(jié)炎的滑膜機(jī)制及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[C]//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)骨傷分會(huì)第四屆第二次會(huì)議論文集.2007：716-719.

[24] van der Kraan PM，van den Berg WB.Chondrocytehypertrophy and osteoarthritis：role in initiation and progression of cartilage degeneration？[J].Osteoarthritis Cartilage，2012，20（3）：223-232.

[25] Mackay JW，Godley KC，Toms AP.MRI signal-based quantification of subchondral bone at the tibial plateau：a population study[J].Skeletal Radiol，2014，43（11）：1567-1575.

[26] 謝曦，徐邁，高曙光，等.人膝骨關(guān)節(jié)炎滑膜血管活性腸肽的表達(dá)及其與疼痛的關(guān)系[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（7）：413-417.

[27] 王大勇，史晨輝，董金波，等.膝骨性關(guān)節(jié)炎滑膜神經(jīng)纖維分布和神經(jīng)突起因子表達(dá)及意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（8）：569-571.

[28] 陳能，陳國(guó)材，許學(xué)猛，等.經(jīng)筋理論指導(dǎo)治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：36-40，43.

[29] Li XH，Chen J，Liang W，et al.Bushen Zhuangjin Decoction promotes chondrocyte proliferation by stimulating cell cycle progression[J].Exp Ther Med，2015，9（3）：839-844.

[30] 黃慶恩，黎金煥，文立春，等.膝骨關(guān)節(jié)炎炎性細(xì)胞因子的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（11）：74-76，80.

[31] Liang Y，Duan L，Xiong J，et al.E2 regulates MMP-13 via targeting miR-140 in IL-1β-induced extracellular matrix degradation in human chondrocytes[J].Arthritis Res Ther，2016，18（1）：105.

[32] Abouheif MM，Nakasa T，Shibuya H，et al.Silencing microRNA-34a inhibits chondrocyte apoptosis in a rat osteoarthritis model in vitro[J].Rheumatology（Oxford），2010，49（11）：2054-2060.

[33] Santini P，Politi L，Vedova PD，et al.The inflammatory circuitry of miR-149 as a pathological mechanism in osteoarthritis[J].Rheumatol Int，2014，34（5）：711-716.

[34] Malfait AM，Schnitzer TJ.Towards a mechanism-based approach to pain management in osteoarthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9（11）：654-664.

[35] Ashraf S，Bouhana KS，Pheneger J，et al.Selective inhibition of tropomyosin-receptor-kinase A（TrkA）reduces pain and joint damage in two rat models of inflammatory

arthritis[J].Arthritis Res Ther，2016，18（1）：97.endprint

[36] Rahman W，Dickenson AH.Emerging targets and therapeutic approaches for the treatment of osteoarthritis

pain[J].Curr Opin Support Palliat Care，2015，9（2）：124-130.

[37] 余揚(yáng)，崔磊.膝骨性關(guān)節(jié)炎軟骨組織低氧誘導(dǎo)因子1α和粒胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)[J].中國(guó)組織工程研究，2015，19（11）：1683-1687.

[38] 鄺立鵬.巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子與膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（4）：726-728.

[39] Orth P，Cucchiarini M，Wagenpfeil S，et al.PTH[1-34]-

induced alterations of the subchondral bone provoke early osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（6）：813-821.

[40] 骨關(guān)節(jié)炎“本痿標(biāo)痹”內(nèi)涵探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（7）：37-39.

[41] 鄭春松，付長(zhǎng)龍，葉蕻芝，等.獨(dú)活寄生湯在骨傷科的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（12）：62-66.

[42] 龐堅(jiān)，石印玉，曹月龍，等.膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)觀的再認(rèn)識(shí)[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，25（1）：26-28.

[43] 李毅，姚建鋒，武亮，等.膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)周圍肌肉功能改善的治療評(píng)價(jià)[J].中國(guó)組織工程研究，2013，17（46）：8128-8133.

[44] 金曉飛，郭長(zhǎng)青，蔣昭霞，等.膝骨關(guān)節(jié)炎模型內(nèi)側(cè)副韌帶的生物力學(xué)特性[J].中國(guó)組織工程研究，2011，15（43）：8046-8049.

[45] 劉益杰，馮偉，楊松濱，等.不同循環(huán)靜壓力對(duì)兔軟骨細(xì)胞整合素α1β1的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（7）：13-15.

[46] Lin P，Weng X，Liu F，et al.Bushen Zhuangjin decoction inhibits TM-induced chondrocyte apoptosis mediated by endoplasmic reticulum stress[J].Int J Mol Med，2015，36（6）：1519-1528.

收稿日期：2016-12-23；修回日期：2017-09-08endprint