腦梗死是我國中老年人群的常見病、多發(fā)病，具有高致死率和致殘率，阻止腦梗死急性期病情進(jìn)展對(duì)預(yù)后意義重大。阿司匹林與阿托伐他汀兩種藥物單用及聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效已獲得了循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。但兩種藥物聯(lián)合治療急性腦梗死有效治療劑量問題尚沒有統(tǒng)一的規(guī)定。2014年的指南建議對(duì)發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的中重度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者應(yīng)用325 mg的固定劑量，預(yù)防長期應(yīng)用劑量為75～150 mg/d[1]，然而在我國，臨床中因擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)而多是應(yīng)用阿司匹林50～100 mg/d作為預(yù)防或是治療量。2015年指南建議對(duì)于非心源性缺血卒中患者，無論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，推薦高強(qiáng)度他汀類藥物長期治療，以減少卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。本文旨在探討急性腦梗死后第1周應(yīng)用阿司匹林300 mg聯(lián)合阿托伐他汀鈣40 mg治療方案的療效，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月1日-2016年7月1日在聊城市中心醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科住院患者120例，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡40～80歲，錯(cuò)過溶栓的時(shí)間窗或有溶栓的禁忌證；②全部病歷均經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)為急性腦梗死，以肢體活動(dòng)障礙和言語障礙為主要表現(xiàn)，無意識(shí)障礙，患者可以口服藥物治療；③高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥者均可入選；④所有患者知情并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性消化道潰瘍病；②有嚴(yán)重心、肝、肺、腎等基礎(chǔ)病，體質(zhì)衰弱或惡病質(zhì)；③近期有活動(dòng)性出血、出血性疾病，有出血素質(zhì)或出血傾向，特別是有腦出血史；④近期有手術(shù)或外傷史；⑤使用抗血小板藥物、抗凝劑和纖溶劑的患者。研究方案遞交院內(nèi)倫理委員會(huì)審核并通過后開始本研究。

1.2 方法 按隨機(jī)數(shù)字表方法將120例納入患者分為大劑量組60例，對(duì)照組60例。兩組患者均需記錄年齡、性別、合并癥、吸煙史、既往腦梗死病史等基礎(chǔ)情況。終止標(biāo)準(zhǔn)：觀察期間患者出現(xiàn)顱內(nèi)及消化道出血、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜出血、過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

大劑量組給予阿司匹林（商品名：阿司匹林，批準(zhǔn)文號(hào)：H20050059，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）300 mg聯(lián)合阿托伐他汀鈣40 mg（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19990258）口服，1次/天，治療7 d；后改為阿司匹林100 mg聯(lián)合阿托伐他汀鈣20 mg口服，1次/天，治療7 d。對(duì)照組給予阿司匹林100 mg聯(lián)合阿托伐他汀鈣20 mg口服，1次/天，治療14 d。兩組患者均給予基礎(chǔ)治療：長春西丁注射液改善腦動(dòng)脈硬化、丹紅注射液改善腦循環(huán)、依達(dá)拉奉注射液清除氧自由基，并適當(dāng)對(duì)癥治療。

所有患者治療前及治療14 d后均進(jìn)行血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測。TEG測定方法：空腹抽取靜脈血3 ml，測定TEG的主要參數(shù)——凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）、血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間（kinetics of clot development，K）、血細(xì)胞凝集塊形成速率（α角）、最大血塊強(qiáng)度（maximum intensity of blood clots，MA）。CRP測定方法：空腹抽取靜脈血3 ml，用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測定。

1.3 療效觀察 ①首先進(jìn)行基礎(chǔ)值的均衡性分析，比較兩組患者年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高脂血癥、吸煙、既往腦梗死病史等情況，和CRP、TEG、NIHSS評(píng)分，判斷是否具有可比性。②兩組患者治療前及治療14 d后均給予美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分，評(píng)估兩組療效。③兩組患者治療前及治療14 d檢測TEG和血漿CRP，評(píng)估兩組療效。④所有患者入院時(shí)及隨訪3個(gè)月后行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分，評(píng)估急性期兩種治療方案對(duì)3個(gè)月后患者恢復(fù)情況的影響。⑤3個(gè)月后隨訪，評(píng)估兩組再發(fā)缺血性事件發(fā)生率。⑥評(píng)估兩組患者住院期間出血、胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。先對(duì)基礎(chǔ)值進(jìn)行均衡分析，判斷兩組基礎(chǔ)情況是否具有可比性。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)值的均衡性分析 所有患者年齡為40～80歲，平均（62.81±11.61）歲，大劑量組平均年齡（60.60±10.55）歲，對(duì)照組平均年齡（64.58±9.68）歲。所有患者中男68例，其中大劑量組35例，對(duì)照組33例；女52例，大劑量組25例，對(duì)照組27例。兩組患者年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、既往腦梗死病史等情況比較，差異均無顯著性，具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較 大劑量組和對(duì)照組治療前NIHSS評(píng)分分別為17（15，20）分、16（13，19）分，比較差異無顯著性。治療14 d后大劑量組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分分別為12（9，15）分、14（12，16）分，兩組NIHSS評(píng)分較治療前均顯著降低，且大劑量組較對(duì)照組降低更顯著，比較差異有顯著性（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后TEG主要參數(shù)比較 治療前兩組TEG各值比較，差異無顯著性。治療14 d后R值、K值均大于治療前，α角、MA值均小于治療前，比較差異有顯著性（P＜0.05）。治療14 d后大劑量組和對(duì)照組比較，TEG各數(shù)值接近，比較差異無顯著性（表2）。

2.4 兩組治療前后血漿CRP水平比較 大劑量組和對(duì)照組治療前血清CRP水平分別為（19.42±1.35）mg/L、（19.43±1.78）mg/L，比較差異無顯著性。治療14 d后大劑量組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分分別為（5.04±1.05）mg/L、（8.87±1.36）mg/L，兩組血清CRP水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且大劑量組較對(duì)照組降低更顯著，比較差異有顯著性（P＜0.01）。

2.5 兩組3個(gè)月后mRS評(píng)分比較 大劑量組和對(duì)照組治療前mRS評(píng)分分別為3（2，4）分、3（2，5）分，比較差異無顯著性。治療后大劑量組和對(duì)照組mRS評(píng)分分別為1（0.3，2）分、1（0.5，3）分，與治療前比較，差異有顯著性（P＜0.05），治療后組間比較，差異亦有顯著性（P＜0.05）。

2.6 不良事件發(fā)生率 治療期間，所有患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)及消化道出血、嚴(yán)重皮膚黏膜出血、過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥。3個(gè)月后隨訪，大劑量組有2例再發(fā)缺血性事件，占3.33%，對(duì)照組有5例再發(fā)缺血性事件，占8.33%。兩組比較，差異有顯著性（P＜0.05）。

表1 兩組患者危險(xiǎn)因素評(píng)估比較

表2 兩組治療前后TEG主要參數(shù)比較

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化及在其基礎(chǔ)上形成的頸動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致腦梗死的主要原因之一[3]。阿司匹林是目前公認(rèn)的治療腦梗死急性期的口服藥物，其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶和TXA2的合成和釋放，降低血小板聚集。大劑量阿司匹林對(duì)纖溶有抑制和促進(jìn)雙向效應(yīng)，促纖溶活性占主要作用，阿司匹林還有抑制炎癥、影響NO的生成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、對(duì)抗自由基等作用[4]。

他汀類藥物具有良好的抗凝、抗氧化、抗炎作用，治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有顯著療效[5-6]。近年有學(xué)者在急性卒中模型中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可縮小卒中面積和促進(jìn)神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸，且作用強(qiáng)度與劑量相關(guān)，為用大劑量阿托伐他汀治療急性缺血性卒中提供了依據(jù)[7]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)生前服用及卒中急性期開始使用他汀類藥物治療，均可顯著改善早期和晚期預(yù)后[8-9]。韋朝霞等[10]研究證實(shí)，阿托伐他汀鈣40 mg，1次/天，強(qiáng)化治療2周，之后20 mg長期維持的治療策略療效確切。

CRP是檢測炎癥反應(yīng)的靈敏指標(biāo)，其水平高低決定于動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，可作為動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)性的預(yù)測因子[11]。因此，測定血清CPR在一定程度上可了解急性腦梗死的嚴(yán)重程度。本研究顯示，治療后大劑量組CRP值明顯低于常規(guī)劑量組，提示阿司匹林和阿托伐他汀具有降低CRP的作用。

TEG檢測血液高凝狀態(tài)，其指標(biāo)變化對(duì)監(jiān)測藥物（如抗凝劑、止血?jiǎng)?、抗纖溶劑等）治療效能、評(píng)估療效、預(yù)后及探討腦血管病發(fā)病機(jī)制等方面均有一定意義[12-13]。凝血反應(yīng)時(shí)間（R）表示血樣置于TEG分析儀內(nèi)到第一塊纖維蛋白凝塊形成所需時(shí)間，血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間（K）表示初始血凝塊形成至血凝塊到達(dá)一定程度所需時(shí)間，血細(xì)胞凝集塊形成速率（α角）表示血凝塊從形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線之間的夾角，最大血塊強(qiáng)度（MA）表示血凝塊的最大強(qiáng)度及血凝塊的穩(wěn)定性。當(dāng)血液凝固性增高時(shí)，R、K值減少，MA、α角值增大，反之血液凝固性降低[14]。凡R、K值低于正常下限，或α角、MA值高于正常上限，則表示為血液高凝狀態(tài)。急性期腦血管病存在血液凝固性改變，腦梗死組呈高凝狀態(tài)，而腦出血組呈低凝狀態(tài)，同時(shí)伴有纖溶功能亢進(jìn)的改變。梗死灶越大（除大面積梗死組外）、梗死灶越多及發(fā)生在深穿支部位的梗死，其TEG呈高凝狀態(tài)改變越明顯[15-16]。本研究中兩組患者經(jīng)兩周治療后R值、K值均大于治療前，α角、MA值則小于治療前，提示治療后兩組患者血液高凝狀態(tài)均得到改善。治療后大劑量組與對(duì)照組比較TEG各數(shù)值接近，未出現(xiàn)血液低凝，提示出血風(fēng)險(xiǎn)較小。加大劑量后患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明，急性腦梗死后第1周給予大劑量阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療較常規(guī)劑量治療效果更好，能進(jìn)一步提高治療有效率，改善NIHSS評(píng)分，改善血栓彈力圖指標(biāo)，降低腦梗死急性期血液高凝狀態(tài)且出血風(fēng)險(xiǎn)小，降低血漿CRP水平，能明顯改善mRS評(píng)分，降低再發(fā)缺血性事件發(fā)生率。但此研究結(jié)果可能與樣本量小有關(guān)，本研究是隨機(jī)分組，不是雙盲試驗(yàn)，在臨床患者的評(píng)分中不能完全排除主觀性，因此，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)行大樣本的臨床研究。

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