劉勵(lì) 唐成武

[摘要] 目的 探討Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。 方法 回顧性分析2011年3月～2015年3月間150例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者在本院行手術(shù)治療的患者資料，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 術(shù)后3年內(nèi)共60例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，3年無肝轉(zhuǎn)移生存率為60%。Cox單因素分析提示術(shù)前CEA水平（P=0.0005）、腫瘤分化（P=0.0121）和腫瘤分期（P=0.0001）與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。Cox多因素分析提示術(shù)前CEA水平（P=0.0090）、腫瘤分化（P=0.0188）和腫瘤分期（P=0.0013）與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。 結(jié)論 術(shù)前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期是Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，對(duì)具有危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，采用合理的術(shù)后輔助化療方案以降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善長(zhǎng)期生存。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸癌；直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）28-0023-04

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Methods The data of 150 patients with stage Ⅱ-Ⅲcolorectal cancer who underwent surgery in our hospital from March 2011 to March 2015 were retrospectively analyzed. Cox proportional hazards model was used to analyze the risk factors for postoperative liver metastases. Results A total of 60 patients developed hepatic metastases within 3 years after surgery， and the 3-year liver metastasis-free survival rate was 60%. Cox univariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0005）， tumor differentiation （P=0.0121）， and tumor stage （P=0.0001） were significantly associated with postoperative liver metastases. Cox multivariate analysis revealed that preoperative CEA levels （P=0.0090）， tumor differentiation （P=0.0188）， and tumor stage （P=0.0013） were significantly associated with postoperative liver metastases. Conclusion Preoperative CEA levels， tumor differentiation， and tumor stage were risk factors for postoperative hepatic metastasis in patients with stage Ⅱ-Ⅲ colorectal cancer. Patients with risk factors should be followed up with reasonable postoperative adjuvant chemotherapy to reduce the incidence of postoperative liver metastases and to improve long-term survival.

[Key words] Colon cancer； Rectal cancer； Liver metastasis； Risk factors； Prognosis

結(jié)直腸癌已成為全世界癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，每年世界上新確診的病例超過100萬例。根治性切除是結(jié)直腸癌的主要治療方法，但術(shù)后常常會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，其中肝轉(zhuǎn)移占83%[1]。可以推測(cè)，降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率能有效地改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者長(zhǎng)期生存。雖然過去幾十年一直有臨床研究致力于降低結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但是效果并不理想。本研究旨在通過回顧性研究，分析Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究 2011年3月～2015年3月間在本院行手術(shù)治療的150例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：年齡75歲以下；無全身轉(zhuǎn)移；術(shù)后分期Ⅱ～Ⅲ期；隨訪資料完整；簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：患有血液系統(tǒng)疾病者；化療藥物過敏者；術(shù)后生存期<6個(gè)月者。其中男108例，女42例，平均年齡（47.27±13.44）歲，平均手術(shù)時(shí)間（157.24±22.2）min，平均術(shù)前CEA水平（9.45±1.25） ng/mL。

1.2 方法

按照納入標(biāo)準(zhǔn)，收集患者資料，包括肝轉(zhuǎn)移發(fā)生情況、時(shí)間，將患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前癌胚抗原（CEA）水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)指標(biāo)作為結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間自手術(shù)日開始計(jì)算，3年無肝轉(zhuǎn)移生存率采用Kaplan-Meier法分析。用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析有意義的變量應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析， 應(yīng)用前進(jìn)法篩選影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后3年無肝轉(zhuǎn)移生存率

術(shù)后3年內(nèi)共60例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，3年無肝轉(zhuǎn)移生存率為60%（90/150）（圖1）。

2.2 結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移單因素分析

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型逐一對(duì)患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前癌胚抗原（CEA）水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)指標(biāo)與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA水平（P=0.0005）、腫瘤分化（P=0.0121）和腫瘤分期（P=0.0001）與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。見表1。

2.3 結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移多因素分析

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)術(shù)前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移行多因素分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA水平（P=0.0090）、腫瘤分化（P=0.0188）和腫瘤分期（P=0.0013）與術(shù)后肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。見表2。

3 討論

全球每年大約有120萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，其中超過60萬名患者死于結(jié)直腸癌[3，4]。在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率同樣出現(xiàn)上升趨勢(shì)。手術(shù)切除是目前治療結(jié)直腸癌最有效的治療方式[5]。然而進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后大部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，肝臟通常是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第1個(gè)部位，也是最主要的轉(zhuǎn)移的靶器官[6]。有半數(shù)以上Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[7]，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌的治療失敗和死亡的主要原因[8，9]。因此，找到結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并對(duì)存在危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行早期干預(yù)，能最大程度的降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善預(yù)后。

本研究采用 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前CEA水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)臨床病理特征進(jìn)行單因素分析，篩選出腫瘤分期、分化程度和術(shù)前CEA水平3個(gè)結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素，然后再納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、分化程度和術(shù)前CEA水平為結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素。

在以往對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的分析中，往往把浸潤(rùn)深度（T分期）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N分期）單獨(dú)作為術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)深度與新生血管有關(guān)，大量的新生血管增加了癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會(huì)，新生微血管越豐富，侵襲越重，發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)也越多[11]。結(jié)直腸癌術(shù)后早期便可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，并侵入門靜脈，而脈管癌細(xì)胞增多極易形成脈管癌栓，使肝轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性增高[12]。因此認(rèn)為，腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為反映結(jié)直腸癌根治術(shù)后易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[13]。但考慮到T分期和N分期對(duì)腫瘤分期和預(yù)后具有協(xié)同作用，本研究采用臨床腫瘤分期將T分期和N分期合并作為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。根據(jù)AJCC第八版[14]，本研究中納入的患者為Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌包括T3-4N0M0，T1-4N1-2M0，Cox單因素（P=0.0001）和多因素分析（P=0.0013）均提示腫瘤分期是結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，分期越晚，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)就越高。

癌胚抗原（CEA）是一種細(xì)胞黏附因子[15]，能與肝臟Kupffer細(xì)胞上的CEA受體特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，如 IL-α、IL-1β、IL-6和TNF-α等。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子，導(dǎo)致癌細(xì)胞粘附并滯留于肝臟，形成肝轉(zhuǎn)移，因此，CEA能促進(jìn)結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[16，17]。有研究對(duì)行根治術(shù)的結(jié)腸癌患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清升高的患者術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CEA正常的患者[18]。因此，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）在2000年把術(shù)前CEA水平歸為Ⅰ類預(yù)后因子，建議在TNM分期的基礎(chǔ)上根據(jù)術(shù)前CEA的水平再進(jìn)行進(jìn)一步劃分為CX（術(shù)前CEA不能評(píng)價(jià)）、C0[術(shù)前CEA正常（<5 ng/mL）]和C1[術(shù)前CEA異常（≥5 ng/mL）][19]。本研究中，Cox單因素（P=0.0005）和多因素分析（P=0.0090）均提示術(shù)前CEA水平是結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，Cox單因素（P=0.0121）和多因素分析（P=0.0188）均提示腫瘤分化程度是結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，腫瘤分化不良的患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)明顯增加，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[20]。有學(xué)者對(duì)淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，中分化和低分化術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分別是高分化者的數(shù)倍，這可能是由于分化程度越低的癌細(xì)胞，生長(zhǎng)潛能越強(qiáng)、分裂迅速，越容易侵犯周圍組織、毛細(xì)血管、淋巴管，出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，越難達(dá)到真正的根治[21]。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤分期、分化程度和術(shù)前血清CEA水平是Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。因此，為降低結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，需要規(guī)范手術(shù)方式：做到徹底根治，切除原發(fā)灶及周圍組織，特別是低位直腸癌切不可因保肛而減少切除范圍，同時(shí)要注重淋巴結(jié)清掃，特別是側(cè)方淋巴結(jié)的清掃。雖然目前國內(nèi)外對(duì)結(jié)直腸癌的治療均給予腫瘤分期，卻往往忽視了分化程度和術(shù)前血清CEA水平這兩種危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致部分分期較早的患者術(shù)后早期便發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于腫瘤分化程度低或（和）術(shù)前血清CEA水平高的患者應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪，合理使用術(shù)后輔助化療方案，從而降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善長(zhǎng)期生存。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gunawardene A，Desmond B，Shekouh A，et al. Disease recurrence following surgery for colorectal cancer： five-year follow-up[J].The New Zealand Medical Journal，2018， 131（1469）：51-58.

[2] 陳宏達(dá)，李霓，任建松，等. 中國城市結(jié)直腸癌高危人群的結(jié)腸鏡篩查依從性及其相關(guān)因素分析[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2018，（3）：231-237.

[3] 張玥，石菊芳，黃慧瑤，等. 中國人群結(jié)直腸癌疾病負(fù)擔(dān)分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2015，（7）：709-714.

[4] 龔楊明，吳春曉，張敏璐，等. 上海人群結(jié)直腸癌生存率分析[J].中國癌癥雜志，2015，（7）：497-504.

[5] 胡勇堅(jiān). 腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療老年結(jié)直腸癌的療效分析[J]. 實(shí)用癌癥雜志，2017，21（6）：1002-1004.

[6] 秦小金，王成，楊琦. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（14）：2069-2071.

[7] Wang MJ，Ping J，Li Y，et al. Prognostic Significance and Molecular Features of Colorectal Mucinous Adenocarcinomas：A Strobe-Compliant Study[J]. Medicine，2015，94（51）：e2350.

[8] Engstrand J，Nilsson H，Stromberg C，et al. Colorectal cancer liver metastases-a population-based study on incidence，management and survival[J]. BMC Cancer，2018， 18（1）：78.

[9] 申震，劉銅軍. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療[J]. 臨床外科雜志，2017，25（4）：266-268.

[10] Shen L，Mo M，Jia L，et al. Poorer prognosis in young female patients with non-metastatic colorectal cancer：A hospital-based analysis of 5047 patients in China[J]. Cancer Management and Research，2018，10（4）：653-661.

[11] 李志鋒，石榮亞，孫明德，等. 結(jié)腸癌患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2016，（3）：176-177.

[12] 凌旭坤，陳創(chuàng)奇. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 消化腫瘤雜志（電子版），2016，（2）：116-120.

[13] 梁良，羅樹春，趙煜，等. 結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素回顧性分析[J]. 中華腫瘤防治雜志，2015，（10）：792-795.

[14] 姚宏偉，吳鴻偉，劉蔭華. 美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第八版結(jié)直腸癌分期更新及其“預(yù)后和預(yù)測(cè)”評(píng)價(jià)體系[J]. 中華胃腸外科雜志，2017，（1）：24-27.

[15] Wang J，Wang X，Yu F，et al. Combined detection of preoperative serum CEA，CA19-9 and CA242 improve prognostic prediction of surgically treated colorectal cancer patients[J].International Journal of Clinical and Experimental Pathology，2015，8（11）：14853-14863.

[16] Thirunavukarasu P，Talati C，Munjal S，et al. Effect of Incorporation of Pretreatment Serum Carcinoembryonic Antigen Levels Into AJCC Staging for Colon Cancer on 5-Year Survival[J]. JAMA Surgery，2015，150（8）：747-755.

[17] Gao Y，Wang J，Zhou Y，et al. Evaluation of Serum CEA，CA19-9，CA72-4，CA125 and Ferritin as Diagnostic Markers and Factors of Clinical Parameters for Colorectal Cancer[J]. Scientific Reports，2018，8（1）：2732.

[18] Li Destri G，Rubino AS，Latino R，et al. Preoperative carcinoembryonic antigen and prognosis of colorectal cancer. An independent prognostic factor still reliable[J]. International Surgery，2015，100（4）：617-625.

[19] Zhang ZY，Gao W，Luo QF，et al. A nomogram improves AJCC stages for colorectal cancers by introducing CEA，modified lymph node ratio and negative lymph node count[J]. Scientific Reports，2016，6（1）：39028.

[20] Resch A，Langner C. Risk assessment in early colorectal cancer：Histological and molecular markers[J]. Dig Dis，2015，33（1）：77-85.

[21] Ahmad A，Askari S，Befekadu R，et al. Investigating the association between polymorphisms in connective tissue growth factor and susceptibility to colon carcinoma[J]. Molecular Medicine Reports，2015，11（4）：2493-2503.

（收稿日期：2018-04-23）