孫愛麗 叢海濤 陳玲陽

[摘要] 心血管疾病是糖尿病晚期并發(fā)癥，炎癥反應(yīng)是兩種疾病共同病理現(xiàn)象，引起并促進兩種疾病的發(fā)生、發(fā)展。多種信號通路如JNK信號通路、NF-κB信號通路、AMPK信號通路、ERK信號通路等及炎癥介質(zhì)如IL-6、TNF-α、IFN-γ等參與其中?？偨Y(jié)、了解并掌握上述三者間的關(guān)系，能更全面的了解疾病進展過程，并有利于尋求糖尿病及相應(yīng)心血管疾病等并發(fā)癥的潛在治療靶點。因此，該文從炎癥反應(yīng)、糖尿病和心血管間的關(guān)聯(lián)、參與疾病形成的機制以及相應(yīng)的治療靶點等方面做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 炎癥反應(yīng)；糖尿??；心血管疾??；機制

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0159-06

[Abstract] Cardiovascular disease is a late complication of diabetes. The inflammatory reaction is a common pathological phenomenon of the two diseases， causing and promoting the occurrence and development of the two diseases. A variety of signaling pathways such as JNK signaling pathway， NF-κB signaling pathway， AMPK signaling pathway， ERK signaling pathway， and inflammatory mediators such as IL-6， TNF-α， IFN-γ， etc. are involved. Summarizing， understanding， and mastering the relationship among the three mentioned above can provide a more comprehensive understanding of the progression of the disease and facilitate the research for potential therapeutic targets for complications of diabetes and related cardiovascular diseases. Therefore， this article reviews the inflammatory response， the association between diabetes and cardiovascular disease， the mechanisms involved in disease formation， and the corresponding therapeutic targets.

[Key words] Inflammation； Diabetes； Cardiovascular disease； Mechanism

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，具有較高發(fā)病率，是全球主要健康隱患之一。91%以上糖尿病患者為2型糖尿病，每年影響大約4.15億患者，并造成500萬患者死亡。胰島素分泌異常及胰島素抵抗是糖尿病兩個主要特征。心血管疾病是糖尿病后期嚴重并發(fā)癥，是造成該疾病患者死亡的主要原因。炎癥反應(yīng)是二者主要共同病理改變之一，多種炎癥介質(zhì)如：Rho激酶、PKC、MAPK、NF-κB、IL-6等均與糖尿病及心血管疾病相關(guān)[1]?？偨Y(jié)糖尿病、心血管疾病以及炎癥反應(yīng)三者間的關(guān)系，有利于掌握上述疾病發(fā)生機制，從而有利于尋求更加有效的治療靶點。故針對炎癥反應(yīng)對糖尿病和心血管風(fēng)險的影響、參與疾病形成的機制以及相應(yīng)的治療靶點等方面做一綜述。

1 糖尿病與心血管疾病間的聯(lián)系

Framingham Heart Study等長期流行病學(xué)研究表明，糖尿病與人血壓升高存在必然聯(lián)系[2]。糖尿病可導(dǎo)致血管硬化，并導(dǎo)致高血壓及動脈硬化等心血管并發(fā)癥的發(fā)生。發(fā)生機制為糖尿病可造成自主神經(jīng)功能障礙、血脂調(diào)節(jié)能力下降、周圍血管功能異常，上述因素均可提高心血管疾病的發(fā)生率及死亡率[3]。另一方面，流行病學(xué)研究表明，250～300萬美國人同時患有高血壓及糖尿病兩種疾病，高血壓與糖尿病常常伴隨發(fā)生且相互誘導(dǎo)，二者具有相似的病理變化如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及遺傳標記等[4]。糖尿病、心血管疾病及其他相關(guān)因素的通路及關(guān)系圖見圖1。

2 型糖尿病與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

流行病學(xué)統(tǒng)計表明，80%的2型糖尿病患者同時伴隨炎癥反應(yīng)癥狀[5]，糖尿病患者脂肪、肌肉等組織中，可見明顯的促炎細胞浸潤及IL-6、C反應(yīng)蛋白等炎癥性細胞因子增加，該慢性炎癥反應(yīng)存在于局部或遍布全身[6]。臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，糖尿病患者脂肪、肌肉等組織中IL-17含量是正常個體的3～10倍，血漿中IL-17水平也遠高于正常個體[7]。除此之外，趨化因子CCL19、CCL20、CCL21、CXCL11等同樣與糖尿病相關(guān)。2型糖尿病與炎癥反應(yīng)間可互為因果，深入了解二者間關(guān)聯(lián)，可更有利于探究發(fā)病機制，尋找治療靶點。

2.1 2型糖尿病對炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)作用及機制

正常機體組織如脂肪組織等為非炎癥性環(huán)境，其中的嗜酸性粒細胞、固有免疫細胞傾向于Ⅱ型免疫反應(yīng)，并分泌IL-4、IL-5、IL-13等抗炎性細胞因子，從而維持微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。且正常組織中的免疫細胞如M2樣巨噬細胞、Treg細胞及嗜酸性粒細胞等，通過合成IL-10、IL-4及IL-13等細胞因子起到抗炎作用，從而維持脂肪、肌肉等組織中的胰島素敏感度[8]。糖尿病等異常情況下，單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞浸潤至脂肪、肌肉等組織中，導(dǎo)致免疫細胞數(shù)量及種類的改變[9]，并釋放促炎細胞因子導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生[10]。糖尿病還可導(dǎo)致機體組織細胞表面分子免疫球蛋白超家族中的RAGE激活NF-κB[11]，促進TNF-α、IL-6、IL-1β等基因轉(zhuǎn)錄，從而促進機體脂肪、肌肉等組織中炎癥反應(yīng)發(fā)生[12]（圖2）。除此之外，高血糖自身同樣會對機體產(chǎn)生促炎作用[13]（圖3）。

2.2 炎癥反應(yīng)對2型糖尿病的誘導(dǎo)作用及機制

慢性炎癥反應(yīng)不僅是糖尿病等疾病所引起的并發(fā)癥，其同樣促進糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展。機體組織中炎癥相關(guān)細胞及細胞因子對糖尿病等代謝綜合征及心血管疾病的影響直至2003年才被首次發(fā)現(xiàn)，并成為治療該相關(guān)疾病的潛質(zhì)治療靶點[14]。以下主要對免疫細胞及細胞因子對糖尿病及對胰島素功能的影響進行闡述。

2.2.1 免疫細胞及細胞因子對糖尿病的影響及機制 巨噬細胞、Th細胞、Tregs細胞等均參與糖尿病的誘導(dǎo)作用。巨噬細胞屬于組織內(nèi)白血球，參與細胞吞噬、細胞免疫、分子免疫等多種生物學(xué)過程。巨噬細胞是糖尿病相關(guān)組織-脂肪組織中主要免疫細胞類型，分為M1及M2兩種表型，不同巨噬細胞表型發(fā)揮不同的生理及病理作用[15]。正常脂肪組織中主要巨噬細胞類型為M2型，其中M2：M1=4：1[16]，M2型巨噬細胞釋放IL-10、TGF-β、CCL17、CCL18、CCL22、CCL24等抑炎性因子[17]，與控制炎癥、組織修復(fù)及重構(gòu)相關(guān)，而糖尿病等異常個體脂肪組織中主要巨噬細胞類型為M1型，并發(fā)揮促炎性反應(yīng)[18]。且Weisberg等[19]研究表明，正常脂肪組織中巨噬細胞所占比例為10%，而在糖尿病個體的脂肪組織中巨噬細胞所占比例為50%。慢性炎癥反應(yīng)個體中單核細胞從血液中募集至脂肪組織中，并極化為M1型巨噬細胞，同時伴隨多種T細胞組分等促炎免疫成分浸潤，分泌IL-1β、TNF-α、HMGB1、IL-17、IL-6等前炎性細胞活素，影響脂肪組織結(jié)合胰島素等正常功能，導(dǎo)致糖尿病等代謝性疾病發(fā)生。同時，慢性炎癥可導(dǎo)致上述現(xiàn)象的M2巨噬細胞、Th細胞及其分泌的IL-10、IL-5、IFN-γ等抗炎成分明顯下降。2型糖尿病患者體內(nèi)循環(huán)中急性期蛋白如C反應(yīng)蛋白及細胞因子、趨化因子水平升高，且已證明IL-1β、IL-6、IL-1ra及C反應(yīng)蛋白發(fā)生于2型糖尿病發(fā)生之前。

NF-κB信號通路在糖尿病相關(guān)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，且2型糖尿病與NF-κB表達的增加具有相關(guān)性。NF-κB是炎癥反應(yīng)主要細胞因子及信號通路之一，NF-κB p65與SOCS3相互作用，通過下調(diào)TLR4從而促進多種炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[20]。其激活TNF-α、IL-6等多種炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄，TNF-α再通過激活JNK通路使得IRS-1（胰島素受體底物-1）中Ser307磷酸化[21]，從而影響血糖的正常代謝，促進糖尿病的發(fā)生。該信號通路已成為治療糖尿病相關(guān)炎癥反應(yīng)的研究靶點。多種作用于該通路相應(yīng)藥物已逐漸深入研究，如：吡格列酮可通過抑制NF-κB改善糖尿病癥狀；丹參酮ⅡA磺酸鈉通過抑制NF-κB信號通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低高糖誘導(dǎo)的糖尿病發(fā)生率。

2.2.2 免疫細胞及細胞因子對胰島素功能的影響及機制 胰島素分泌異常及胰島素抵抗是2型糖尿病最主要因素，慢性炎癥反應(yīng)同樣影響胰島素正常功能。長期、慢性、低程度炎癥反應(yīng)是造成胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。嗜酸性粒細胞及Tregs數(shù)量的減少，中性粒細胞、B細胞、肥大細胞以及產(chǎn)生IFN-γ的Th1及CD8+T細胞數(shù)量的增加[22]，可促進炎癥及胰島素抵抗的發(fā)生。1993年，Hotamisligil[23]等研究發(fā)現(xiàn)，敲除大鼠TNF-α基因可使外周糖攝取異常得到緩解，表明細胞因子表達異?？杉又馗哐前Y，且四種不同的鼠科種系誘導(dǎo)的2型糖尿病模型中，TNF-α的mRNA及蛋白水平均增加。TNF-α已被確定為介導(dǎo)骨骼肌中胰島素抵抗主要介質(zhì)，健康機體中誘導(dǎo)TNF-α浸潤可抑制全身胰島素介導(dǎo)的糖攝取及相關(guān)信號傳導(dǎo)，最終誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。該后期研究表明，TNF-α通過AKT基質(zhì)160磷酸化及GLUT4相關(guān)胰島素典型信號通路，直接影響外周胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取功能[24]。TNF-α除通過影響骨骼肌對胰島素敏感性，還可影響胰島β細胞中胰島素的分泌功能?？梢?，糖尿病中骨骼肌炎癥因子表達狀態(tài)與體內(nèi)胰島素功能狀態(tài)具有相關(guān)性。C反應(yīng)蛋白水平及敏感性的升高以及IL-6等炎癥介質(zhì)的分泌均與胰島素抵抗發(fā)生率增加相關(guān)。IL-1β是介導(dǎo)2型糖尿病胰島β細胞損傷并導(dǎo)致胰島素分泌異常的主要促炎因子。促炎分子Galectin及LTB4的表達將直接導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。IL-6同樣在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。然而同樣有部分研究表明IL-6在糖攝取、能量代謝及胰島素抵抗中同樣產(chǎn)生積極作用，主要機制為其激活骨骼肌及脂肪組織中AMPK信號通路，而激活A(yù)MPK信號通路可加強胰島素信號傳導(dǎo)從而提高糖攝取。除此之外，IL-6可通過增加肌細胞間或全身脂肪酸氧化從而影響糖代謝?？傊窘M織中炎癥反應(yīng)升高，可導(dǎo)致局部及全身性胰島素抵抗，從而造成2型糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生，但機制網(wǎng)絡(luò)錯綜復(fù)雜，不同因子具有不同作用，或同一因子也可能存在雙面性，亟待更加細致的研究。

3 炎癥反應(yīng)促進心血管疾病發(fā)生及發(fā)展

由糖尿病等疾病引起的心血管疾病同樣受慢性炎癥反應(yīng)的影響。促炎性細胞因子信號通路及C反應(yīng)蛋白在糖尿病導(dǎo)致的心血管疾病中發(fā)揮重要作用，其引起的炎癥反應(yīng)促進了心血管疾病及高血壓等疾病的病理性改變。炎癥反應(yīng)與心血管疾病具明顯相關(guān)性，炎癥因子在血管平滑肌中的合成及釋放，促進了高血壓及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。下面針對炎癥反應(yīng)對高血壓及動脈硬化的影響進行綜述。

3.1 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致高血壓

糖尿病中血管功能異常的主要原因之一為血管壁中平滑肌細胞增殖、遷移造成的血管壁結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而誘發(fā)心血管疾病等并發(fā)癥[25]。多項臨床及動物實驗表明，糖尿病中促炎等多種信號通路的改變增加心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[26]。血糖及血脂的升高，可通過激活NF-κB增加主動脈收縮性，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[27]。同樣，NF-κB等細胞因子促進平滑肌細胞增殖、血管管壁增厚，同樣與高血壓具有相關(guān)性。TNF-α可上調(diào)內(nèi)皮細胞粘附分子表達，下調(diào)內(nèi)皮NO及環(huán)氧酶-1合成，最終導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的動脈舒張功能降低，可見TNF-α等炎癥因子可降低血管的舒張功能，同樣導(dǎo)致血壓的升高[28]。上述血管功能改變可被抗細胞因子抗體所逆轉(zhuǎn)。臨床還觀察到TNF-α阻斷劑可預(yù)防由血管內(nèi)皮異常介導(dǎo)的管壁增厚，TNF-α等炎癥因子抑制劑可有效緩解由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的高血壓等心血管疾病[28]。趨化因子趨化素在炎癥反應(yīng)及血管功能、高血壓中發(fā)揮重要作用，研究表明，血漿中增加的趨化素對動脈起收縮作用，并降低乙酰膽堿介導(dǎo)的血管舒張，造成血壓升高[29]。過表達IL-17a基因的小鼠存在血管內(nèi)皮功能障礙及高血壓等現(xiàn)象。TNF-α及IL-1β除上述炎癥因子對血管平滑肌細胞增殖、遷移作用及影響血管內(nèi)皮功能外，還能通過血液進入神經(jīng)系統(tǒng)，促進血管緊張素Ⅱ釋放，并產(chǎn)生升高血壓的作用。而對于IL-6對血壓影響存在爭議，更加詳細且深入的研究需進一步進行。而上述多種細胞通路之間又具有交互作用，TNF-α通過細胞表面的TNFR（TNF-α receptor）激活下游TAK從而激活I(lǐng)KK信號通路，并進一步激活NF-κB信號通路，NF-κB進入細胞核并發(fā)揮一系列生物學(xué)作用。細胞因子同樣通過細胞表面的細胞因子受體磷酸化TRAF6來激活下游TAK從而激活I(lǐng)KK信號通路，并進一步激活NF-κB信號通路，NF-κB進入細胞核并發(fā)揮一系列生物學(xué)作用?？梢?，糖尿病導(dǎo)致的細胞內(nèi)生物學(xué)功能改變是一個十分復(fù)雜的生物學(xué)過程，不同信號及因子間相互影響，共同造成心血管的發(fā)生。

3.2 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動脈硬化

動脈硬化是誘發(fā)心血管疾病發(fā)生的一種獨立因素，多項研究表明，糖尿病誘發(fā)動脈硬化的發(fā)生[30]。糖尿病可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，而過度活躍的交感神經(jīng)可激活炎癥信號通路，炎癥信號通路通過MCO-1、TNF-α以及白介素家族IL-1、IL-6、IL-17、IL-32等細胞因子促進動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展[30]，該作用與其對血管內(nèi)皮細胞功能、氧化的低密度脂蛋白、熱休克蛋白及高密度脂蛋白水平的影響相關(guān)。研究表明，小鼠敲除IL-17a基因后可有效阻止慢性血管緊張素2誘導(dǎo)的動脈硬化的發(fā)生[31]。Tregs通過抑制炎癥反應(yīng)信號通路可對動脈硬化起到保護作用，過繼轉(zhuǎn)移Tregs可有效保護小鼠免受血管緊張素2誘導(dǎo)的血壓升高、動脈硬化以及有利于降低血漿中TNF-α、IL-6、IFN-γ、腸系膜動脈粘附分子表達的增加等[32]（圖4）。動脈硬化中TNF-α主要存在于動脈管壁中，通過誘導(dǎo)細胞內(nèi)粘附分子-1及E-選擇素表達發(fā)揮作用。TNF-α可增加肝游離脂肪酸（FFA）及甘油三酸脂（TG）合成，降低內(nèi)皮脂蛋白脂肪酶活性，導(dǎo)致TG水平增加，降低高密度脂蛋白水平，增加致動脈粥樣硬化微粒合成?？梢?，TNF-α可使內(nèi)皮功能異常，并促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。Th1細胞通過分泌IFN-γ等細胞因子及金屬蛋白酶可造成血管內(nèi)皮功能異常，并分泌細胞間粘附因子、選擇素及血管粘附因子-1等，同樣與動脈硬化發(fā)生相關(guān)。鹽皮質(zhì)激素拮抗劑螺內(nèi)酯等可通過作用于血管平滑肌細胞內(nèi)ERK信號通路抑制血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而起到抑制高血壓、動脈硬化等心血管疾病的作用?？梢?，降低炎癥反應(yīng)的治療可有效防止糖尿病誘導(dǎo)的高血壓、動脈硬化等心血管疾病的發(fā)生。

4 針對炎癥反應(yīng)治療糖尿病及心血管并發(fā)癥的潛在治療靶點

炎癥反應(yīng)在糖尿病及其誘導(dǎo)的心血管病等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮重要作用，多種抗炎治療已被用于治療2型糖尿病及其誘導(dǎo)的心血管疾病。如黨參等中藥，其通過激活I(lǐng)RS通路改善胰島素抵抗，降低糖尿病癥狀，并抑制動脈斑塊炎性浸潤造成的動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生[33]。血液循環(huán)中35%以上的IL-6由脂肪組織產(chǎn)生，該炎癥因子誘導(dǎo)的慢性炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，抗炎治療不僅降低患者機體慢性炎癥反應(yīng)，還能改善糖尿病[34]，且研究表明，特異性拮抗糖尿病小鼠IL-6，可有效降低糖尿病型高血壓的發(fā)生率[34]。故抗炎治療已成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的趨勢。如2型糖尿病的首選藥物二甲雙胍，發(fā)揮作用途徑之一即為通過HMGB1蛋白抑制HMGB1細胞因子活性等降低炎癥反應(yīng)的方式來發(fā)揮治療作用。IL-1β、TNF-α、IL-17等多種細胞因子參與誘導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)生，抑制上述多種細胞因子可控制機體向胰島素抵抗及2型糖尿病方向發(fā)展[35]，且作用于IL-1系統(tǒng)、TNF-α的多種抗體已經(jīng)開始試用于肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征中。其中，TNF-α可有效改善胰島素抵抗，降低血清中血糖及胰島素含量，改善糖尿病癥狀。IL-1β的一種抑制性抗體卡納單抗，最初應(yīng)用于抗炎治療，最近被開始應(yīng)用于治療2型糖尿病的多種臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效改善胰島β細胞功能及高血糖癥。除此之外，研究表明水楊酰水楊酸通過拮抗IL-1β、調(diào)節(jié)NF-κB可有效促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性、降低糖化血紅蛋白含量，從而起到治療糖尿病的作用。

綜上，針對炎癥反應(yīng)在2型糖尿病及其誘導(dǎo)的心血管疾病中的作用，及抗炎治療對預(yù)防及治療上述疾病的潛在治療價值的充分了解，可以尋求出新的治療思路。更多深入的研究工作仍需進一步進行，更多臨床試驗仍需推進來尋求更加有效的通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來改善糖尿病及誘發(fā)的心血管疾病等并發(fā)癥的治療藥物。

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（收稿日期：2018-04-13）