蔡怡旎 楊定平 朱凱

·綜述·

NADPH氧化酶及其產(chǎn)物活性氧在急性腎損傷中的作用及研究進(jìn)展

蔡怡旎 楊定平 朱凱

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一組以腎小球?yàn)V過率迅速下降為主要特點(diǎn)的臨床綜合征。氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)與AKI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶是產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的眾多來源之一，由七種亞型(Noxl、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Duoxl和Duox2)組成，統(tǒng)稱為Nox家族。NADPH氧化酶(NADPH oxidases，Nox)及其產(chǎn)物ROS在AKI的發(fā)生發(fā)展上起關(guān)鍵性作用，可能是其主要發(fā)病機(jī)制之一。本文就Nox與AKI的關(guān)系作一綜述。

一、Nox與ROS

1.Nox的結(jié)構(gòu)及表達(dá) Nox是一種由2個(gè)胞膜亞基(gp91phox和p22phox)，3個(gè)胞質(zhì)亞基(p67phox、p47phox和p40phox)和小分子GTP酶結(jié)合蛋白R(shí)ac組成的多亞基氧化酶復(fù)合體。Nox蛋白本身幾乎沒有催化活性，它們需要與多種調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物來發(fā)揮催化作用[1]。細(xì)胞受到刺激時(shí)，胞質(zhì)亞基p67phox、p47phox、p40phox和Rac向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，與胞膜亞基gp91phox和p22phox結(jié)合產(chǎn)生ROS[2]。Nox家族由Noxl、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Duoxl和Duox2這7個(gè)亞型組成。其中，Nox1 Nox2,Nox3,Nox4亞型的催化亞基取決于p22phox,一個(gè)共同的亞基用于酶的活性，在另一方面，Nox5、Duox1 Duox2是p22phox獨(dú)立亞型;它們擁有一個(gè)額外的過氧化物酶域和鈣依賴性[3]。

Nox廣泛存在于吞噬細(xì)胞及各種非吞噬細(xì)胞中。從生理角度而言，Nox來源的少量ROS具有多種生理機(jī)能的調(diào)節(jié)作用。據(jù)報(bào)道，Nox1在結(jié)腸中大量表達(dá)，參與調(diào)控細(xì)胞增殖以及血管緊張素原的轉(zhuǎn)換；Nox2在巨噬細(xì)胞中表達(dá)量最多，參與機(jī)體免疫防御、氧感受器和血壓的調(diào)節(jié)；Nox3在內(nèi)耳中高表達(dá)，主要和胎腎的發(fā)育相關(guān)；Nox4在腎臟和血管中大量表達(dá)，主要參與紅細(xì)胞生成素合成和氧感受器的調(diào)節(jié)；Nox5在淋巴組織和睪丸中高表達(dá)，主要參與鈣依賴性活性氧的產(chǎn)生；Duoxl和Duox2在甲狀腺中大量表達(dá)，主要與甲狀腺激素合成有關(guān)[4]。在腎臟中，Noxl、Nox2、Nox4和Nox5被發(fā)現(xiàn)在腎小球細(xì)胞(系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和毛細(xì)血管)、腎小管細(xì)胞及腎間質(zhì)細(xì)胞(管狀上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞)中廣泛表達(dá)[5]。

二、Nox與AKI的發(fā)病機(jī)制

雖然腎臟缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)、腎毒性藥物、膿毒血癥等多種病因所導(dǎo)致的AKI發(fā)病機(jī)制有所不同，但都與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)等損傷機(jī)制所引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷相關(guān)。病理狀態(tài)下，Nox則與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

1.Nox與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)ROS產(chǎn)物過多或抗氧化能力降低，導(dǎo)致組織臟器的病理損傷。組織中Nox來源的ROS產(chǎn)物過剩會(huì)導(dǎo)致組織炎癥和纖維化等各種有害的氧化應(yīng)激損傷[3]。IRI、藥物、對(duì)比劑、炎癥等多種因素所致的AKI與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。有報(bào)道經(jīng)缺血-再灌注的大鼠腎臟中，氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化及纖維化，而Nox抑制劑夾竹桃麻素可以通過減輕氧化應(yīng)激，從而改善腎血流量、減輕腎血管阻力、減輕腎臟纖維化[8]。在對(duì)比劑誘導(dǎo)高膽固醇血癥大鼠的AKI模型中，己酮可可堿——一種磷酸二酯酶抑制劑通過抑制Nox活性，來抑制ROS產(chǎn)物生成，從而對(duì)腎組織起保護(hù)作用[9]。Nox在調(diào)節(jié)這些過程中起重要作用，由于Nox活性降低從而使氧化應(yīng)激減輕的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.Nox與細(xì)胞凋亡 在多種AKI發(fā)生發(fā)展過程中，過量的ROS產(chǎn)物所造成腎臟細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致細(xì)胞壞死和腎衰竭的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，在尿酸刺激人近端腎小管上皮細(xì)胞損傷的模型中，Nox亞型Nox4的激活導(dǎo)致ROS生成過量，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而通過使用Nox抑制劑二聯(lián)苯碘以及Nox4敲除都能阻止ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡[10]。在氯化鈷誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細(xì)胞的缺氧損傷模型中，二聯(lián)苯碘作為NADPH 氧化酶抑制劑，可以防止細(xì)胞凋亡，可能成為一種防治腎臟缺血缺氧損傷的新型防護(hù)劑[11]。體外研究顯示使用對(duì)比劑刺激腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生過剩的ROS產(chǎn)物，最終可導(dǎo)致腎臟組織細(xì)胞凋亡[12]。在特異性敲除遠(yuǎn)端腎單位中的錳超氧化物歧化酶(一種抗氧化酶)的小鼠腎臟中，ROS產(chǎn)物產(chǎn)生增多，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡、壞死[13]。Visnagri等[14]研究認(rèn)為小檗堿在腎臟IRI大鼠模型中通過減少過剩的ROS產(chǎn)物，從而減少腎臟細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出腎臟保護(hù)作用。

3.Nox與炎癥反應(yīng) Nox來源的ROS產(chǎn)物在AKI的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)腎臟受到外界微生物、細(xì)菌脂多糖等刺激后，腎臟細(xì)胞的Nox被活化并產(chǎn)生過剩的ROS產(chǎn)物，而這些過剩的ROS產(chǎn)物可以作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，通過激活多條細(xì)胞炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以釋放多種化學(xué)趨化因子及炎性因子，引起炎癥細(xì)胞活化、增殖，并遷移到損傷部位，促進(jìn)腎臟的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致AKI[15]。研究證實(shí)缺血-再灌注造成的AKI與炎癥的激活存在著密切的相關(guān)性[16]。研究發(fā)現(xiàn)在腎臟IRI大鼠模型中，通過使用夾竹桃麻素抑制Nox的活性，來抑制ROS的產(chǎn)物過剩，從而減輕腎組織中性粒細(xì)胞的炎性浸潤，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[8]。

4.Nox與AKI Nox在多種腎臟疾病(如糖尿病腎病、高血壓腎損害、尿酸性腎病、AKI等)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。臨床上引起AKI的常見因素有腎臟IRI、感染和藥物。

(1) Nox與腎缺血-再灌注誘導(dǎo)的AKI IRI是指組織缺血后重新獲得血液灌注和氧氣供給，對(duì)組織和器官造成嚴(yán)重的損傷。腎臟作為高灌注器官，對(duì)缺血缺氧都尤為敏感，腎動(dòng)脈閉塞、心臟驟停、嚴(yán)重創(chuàng)傷等引起的腎小球血流量、濾過率下降可引起腎臟灌注嚴(yán)重不足，低氧、炎癥反應(yīng)及自由基參與IRI過程，所以腎臟是最易發(fā)生IRI的器官之一[14]。目前認(rèn)為，缺血、缺氧所造成腎臟組織炎癥細(xì)胞的浸潤，所引起腎臟組織細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等參與了腎缺血-再灌注誘導(dǎo)的AKI的發(fā)生發(fā)展過程[17]。Nox是IRI誘導(dǎo)的AKI模型中ROS產(chǎn)物的重要來源。過剩的ROS產(chǎn)物對(duì)生物膜造成損害，可使其流動(dòng)性降低、通透性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致生物膜功能性障礙(如細(xì)胞膜破裂、線粒體膜腫脹溶解、溶酶體膜溶解破裂等)；增加的ROS產(chǎn)物既引起核酸損傷，引起細(xì)胞功能受損，又可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腎組織損傷，加劇了AKI的發(fā)生發(fā)展[18]。在異體腎移植中，Nox導(dǎo)致ROS產(chǎn)物的生成過多，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)TGF-β生成，最終導(dǎo)致腎臟纖維化形成[19]。研究表明，在IRI誘導(dǎo)的AKI模型中，低氧處理人類胚胎腎細(xì)胞以及C5BL/6小鼠，可激活低氧誘導(dǎo)因子1引起腎小管上皮細(xì)胞中Nox4表達(dá)上調(diào)，提出HIF可能介導(dǎo)Nox的轉(zhuǎn)錄[20]。在大鼠腎移植模型中，Nox活性增加，抗氧化酶減少，導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，形成氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎小管損傷及明顯的纖維化，而應(yīng)用氧化酶抑制劑夾竹桃麻素或二聯(lián)苯碘可明顯改善這種情況[21]。

(2)Nox與膿毒癥誘導(dǎo)的AKI 膿毒癥是一種由各種致病病原微生物入侵機(jī)體后引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，可進(jìn)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征。AKI是嚴(yán)重膿毒癥患者常見并發(fā)癥之一，19%～51%的敗血癥和膿毒癥休克患者會(huì)發(fā)展成AKI，且患者病死率高[22]。感染可刺激機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)(如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6，腫瘤壞死因子)，使血小板異常增多，微血管血栓形成，并且炎癥推動(dòng)血小板激活中性粒細(xì)胞從而加劇炎癥反應(yīng)，如此惡性循環(huán)可致器官衰竭和死亡[23]。膿毒癥的發(fā)生機(jī)制目前仍未被完全闡明。在膿毒癥發(fā)生過程中，氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及局部微循環(huán)障礙是膿毒癥誘導(dǎo)的AKI的發(fā)生發(fā)展過程的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)小鼠盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥AKI模型中，通過抑制線粒體超氧化物生成從而減弱氧化應(yīng)激，有助于改善腎功能和提高生存率[24]。Pinto等[25]使用雄性wistar大鼠建立膿毒癥腎損傷模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)釋放的腫瘤壞死因子α、干擾素γ和白細(xì)胞介素1等內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并可通過過剩的ROS加重腎臟損傷。在盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的小鼠膿毒性AKI模型中，使用白藜蘆醇可以通過清除ROS從而減輕氧化應(yīng)激，恢復(fù)腎血流量和改善腎小球?yàn)V過率，從而減輕腎臟的急性損傷并提高生存率[26]。

(3)Nox與藥物致AKI 腎臟是人體的主要排泄器官，大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄。腎毒性藥物種類繁多，包括抗生素、對(duì)比劑、化療藥物、中藥等，其中對(duì)比劑及化療藥物與Nox相關(guān)研究較多，而抗生素中藥等所致AKI與Nox暫時(shí)無相關(guān)研究，仍待進(jìn)一步研究。

國外流行病學(xué)資料顯示對(duì)比劑致AKI(Contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)已成為醫(yī)源性AKI的第三位因素，約占所有醫(yī)院獲得性急性腎衰竭的12%[27]。CI-AKI是增強(qiáng)CT檢查、血管造影、介入治療等醫(yī)學(xué)診治過程中應(yīng)用碘對(duì)比劑所致的嚴(yán)重并發(fā)癥，是指使用對(duì)比劑后48小時(shí)內(nèi)血肌酐上升超過其基礎(chǔ)值的25%或超過0.5 mg/dl(44 μmol/L)，且能除外造影外的其他原因[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)比劑致AKI中，ROS的產(chǎn)物水平、MDA的表達(dá)、Nox的活性明顯地升高[9]。Nox4活性被發(fā)現(xiàn)在對(duì)比劑所致的AKI的腎臟中增加[29]。對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞異常凋亡是CI-AKI發(fā)生發(fā)展的重要原因。在對(duì)比劑誘導(dǎo)高膽固醇血癥大鼠的AKI模型中，己酮可可堿通過抗氧化作用對(duì)腎組織起保護(hù)作用[9]。Ahmad等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，Nox抑制劑夾竹桃麻素減弱對(duì)比劑引起腎病糖尿病大鼠的AKI的程度。有研究證明在對(duì)比劑致AKI大鼠動(dòng)物模型中用重組錳超氧化物歧化酶能減少腎臟氧化應(yīng)激，清除ROS和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可以有效預(yù)防CCr的下降以及腎組織的損傷[29]。

順鉑作為一種被廣泛應(yīng)用的化療藥物，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡并引起AKI。Nox已被證明在順鉑誘導(dǎo)AKI具有重要的作用，是腎臟ROS產(chǎn)物的主要來源[31]。順鉑誘導(dǎo)的AKI通過引起氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎小管細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腎損傷。在順鉑刺激的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，原兒茶醛可通過抑制Nox(主要是Nox2、Nox4)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎小管細(xì)胞凋亡從而大大改善腎功能[32]。

抗生素也是導(dǎo)致AKI 的主要藥物類別之一。Kondo等[33]研究指出，兩性霉素B降低了細(xì)胞的抗氧化能力，導(dǎo)致腎小管的損傷。中草藥/中成藥致AKI 也引起了人們的廣泛關(guān)注，報(bào)道最多的為含馬兜鈴酸的藥物。大劑量攝取含馬兜鈴酸可引起AKI。Baudoux等[34]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一定劑量的馬兜鈴酸可引起炎癥細(xì)胞浸潤、腎小管上皮細(xì)胞凋亡、腎間質(zhì)纖維化致腎組織損傷。

三、結(jié)語

Nox及其產(chǎn)物ROS在AKI發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，多種藥物均可在一定程度上抑制其活化，從而對(duì)腎臟起保護(hù)作用。近年來對(duì)Nox抑制劑如夾竹桃麻素、二聯(lián)苯碘、黃素蛋白的研究，以及相關(guān)機(jī)制也成為新的熱點(diǎn)，值得我們進(jìn)一步探索。因此，以Nox抑制劑作為AKI治療的靶點(diǎn)，從而防止、減緩或逆轉(zhuǎn)腎臟疾病的進(jìn)展，可能是新的防治方法。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.11.014

國家自然科學(xué)基金(No.81670631)

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

楊定平，E-mail:shenbinneike@163.com

2017-05-14

2017-10-27)