王莉 周觀彥

·論著·

阿托伐他汀三聯(lián)用藥方案對(duì)高血壓腎病患者血清炎性因子及血液流變學(xué)的影響

王莉 周觀彥

目的探討阿托伐他汀三聯(lián)用藥方案對(duì)高血壓腎病患者血清炎性因子及血液流變學(xué)的影響。方法選擇2014年3月至2015年2月在黃岡市英山縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診的134例高血壓腎病患者為研究對(duì)象，根據(jù)入院時(shí)間按照單雙號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各67例，對(duì)照組使用氨氯地平(2.5 mg，1次/d，餐后服用)加纈沙坦(80 mg，1次/d，進(jìn)餐時(shí)或空腹服用)二聯(lián)用藥方案，觀察組使用阿托伐他汀(20 mg，1次/d，晚上睡前服用)、氨氯地平(2.5 mg，1次/d，餐后服用)、纈沙坦(80 mg，1次/d，進(jìn)餐時(shí)或空腹服用)三聯(lián)用藥方案，治療3個(gè)月后，比較2組腎功能、炎性因子、血液流變學(xué)、不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果治療前2組腎功能、炎性因子、血液流變學(xué)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。觀察組腎功能、炎性因子、血液流變學(xué)指標(biāo)在治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Plt;0.05)；對(duì)照組腎功能、炎性因子指標(biāo)在治療后有變化(Plt;0.05)，但治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。2組治療后比較，治療組的尿白蛋白、血肌酐、尿素氮、清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血沉、高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度均明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05或Plt;0.01)。2組惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (x2=0.085,Pgt;0.05)。結(jié)論阿托伐他汀三聯(lián)用藥方案有助于保護(hù)高血壓腎病患者腎功能，可能與降低血清炎性因子水平、改善血液流變學(xué)指標(biāo)等有關(guān)。

阿托伐他汀；高血壓腎病；炎性因子；血液流變學(xué)

高血壓腎病是由原發(fā)性高血壓導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能和腎小管重吸收功能受損、腎功能下降的一種繼發(fā)性腎臟病變[1]。高血壓腎病的患者原發(fā)性高血壓時(shí)間已經(jīng)持續(xù)較長(zhǎng)，單純使用降壓藥物控制血壓不能夠有效阻止腎臟損害的進(jìn)展。阿托伐他汀是一種廣泛應(yīng)用的他汀類(lèi)調(diào)脂藥物，在各類(lèi)心腦血管疾病中均有較好的療效[2]。阿托伐他汀聯(lián)合用藥方案治療高血壓腎病的文獻(xiàn)報(bào)道較多，不同學(xué)者觀察指標(biāo)各不相同。本研究采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討阿托伐他汀三聯(lián)用藥方案對(duì)高血壓腎病患者血清炎性因子及血液流變學(xué)的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2014年3月至2015年2月黃岡市英山縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的134例高血壓腎病患者為研究對(duì)象，男75例，女59例,年齡44～70歲，平均年齡(56.5±54.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選者均符合《腎臟病臨床概覽》[3]中相關(guān)高血壓腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有長(zhǎng)期原發(fā)性高血壓疾病史；③腎臟病變由原發(fā)性高血壓引起；④高血壓腎病首診治療或過(guò)去一段時(shí)間內(nèi)未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)診治；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY2014-30)，告知研究事項(xiàng)后，所有患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎臟疾病，包括原發(fā)性腎小球腎炎、腎小管壞死以及急、慢性腎功能衰竭；②各類(lèi)原因所致的繼發(fā)性高血壓合并腎損傷；③心、肝、腦等重要臟器功能不全；④?chē)?yán)重腎功能不全需行透析治療；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫性疾病；⑦合并惡性腫瘤患者或惡病質(zhì)患者。

二、方法

1.分組 根據(jù)入院時(shí)間按照單雙號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各67例。觀察組：男38例，女29例，年齡44～70歲，平均年齡(53.1±5.4)歲；原發(fā)性高血壓分級(jí)，一級(jí)10例，二級(jí)12例，三級(jí)45例；原發(fā)性高血壓病程6～30年，平均(14.35±4.16)年；慢性腎臟病按GFR分類(lèi)[4]，G2類(lèi)15例，G3類(lèi)45例，G4類(lèi)7例。對(duì)照組：男37例，女30例，年齡45～70歲，平均年齡(54.0±5.5)歲；原發(fā)性高血壓分級(jí)，一級(jí)9例，二級(jí)13例，三級(jí)45例；原發(fā)性高血壓病程6～31年，平均(14.75±4.36)年；GFR分類(lèi)，G2類(lèi)17例，G3類(lèi)44例，G4類(lèi)6例。2組患者性別、年齡、原發(fā)性高血壓分級(jí)和病程、GFR分類(lèi)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

2.治療方案 所有患者均接受常規(guī)健康教育，低鹽低脂飲食，限制蛋白質(zhì)攝入，適當(dāng)鍛煉，保持健康的生活方式。對(duì)照組口服苯磺酸左旋氨氯地平片(2.5 mg，1次/d，餐后服用)，根據(jù)患者的降壓效果，可增加劑量，最高劑量不得超過(guò)5 mg/d；口服纈沙坦膠囊(80 mg，1次/d，進(jìn)餐時(shí)或空腹服用，)根據(jù)降壓效果可適當(dāng)增加劑量，最大劑量可增加至160 mg/d。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀口服(20 mg，1次/d，晚上睡前服用)。在治療期間，不使用影響觀察指標(biāo)結(jié)果的其他藥物，療程為3個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

(1)腎功能 在治療前和治療3個(gè)月后，收集患者晨起第1次尿液10 ml，采集空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取上清液，采用雅培C8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿白蛋白(albumin, Alb)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量。檢測(cè)方法：Alb采用免疫化學(xué)發(fā)光法，SCr、BUN檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均購(gòu)自北京利德曼生化股份有限公司。

(2)炎性因子 在治療前和治療3個(gè)月后，采集患者空腹靜脈血5 ml，在室溫下放置沉淀30 min，3 000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清。采用羅氏COBAS-e601免疫分析儀測(cè)定降鈣素原(procalcitonin, PCT)(正常參考值為0～0.5 ng/ml)；散射濁度儀及免疫放射法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)(正常參考值：8 mg/L)，東芝120全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)(正常參考值：男15 mm/h, 女20 mm/h)。

(3)血液流變學(xué) 在治療前和治療3個(gè)月后，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)高切全血黏度、低切全血黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)。

(4)不良反應(yīng) 比較2組治療過(guò)程中惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，血清炎性因子等計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)，Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腎功能指標(biāo)

治療前，2組患者Alb、SCr、BUN含量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療3個(gè)月后，2組Alb、SCr、BUN均明顯低于同組治療前(Plt;0.05)；觀察組Alb、SCr、BUN均明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05)。(表1)

二、炎性因子

治療前，2組患者血清PCT、CRP、ESR水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療3個(gè)月后，2組患者血清PCT、CRP、ESR水平均明顯低于同組治療前(Plt;0.01)；觀察組血清PCT、CRP、ESR明顯低于對(duì)照組(Plt;0.01)。(表1)

三、血液流變學(xué)

治療前，2組患者高切全血黏度、低切全血黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度和纖維蛋白原比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療3個(gè)月后，對(duì)照組與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，觀察組均明顯低于治療前；觀察組高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度均明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05)。(表2)

四、不良反應(yīng)

觀察組惡心1例，嘔吐3例，頭痛3例，對(duì)照組惡心1例，嘔吐2例，頭痛3例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (x2=0.085,Pgt;0.05)。

討 論

高血壓腎病是原發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是繼發(fā)性腎臟病變中最為常見(jiàn)的一種。隨著人們生活方式的改變，長(zhǎng)期高血壓患者越來(lái)越多，高血壓腎病患者也隨之增多[5]。體循環(huán)壓力的長(zhǎng)期增高使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)持續(xù)激活，腎小管重吸收增加，長(zhǎng)期腎臟血流量過(guò)多使腎小球通透性增大，逐漸出現(xiàn)蛋白尿、少尿等腎功能受損癥狀[6-7]。從原發(fā)病角度，采用降壓藥物治療高血壓腎病是積極有效的，循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明合適的降壓藥物可以阻止高體循環(huán)壓力對(duì)腎臟的進(jìn)一步損害。但是還沒(méi)有證據(jù)表明，單純使用降壓藥物可以延緩腎臟自身病變的進(jìn)展[8]。

阿托伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，可以與HMG-CoA還原酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的合成受體，以及阻斷膽固醇合成通路，從而起到降脂的效果[9]。在心血管病治療中，阿托伐他汀有軟化血管、改善血管壁通透性、減少粥樣斑塊形成的效果。對(duì)腎小球病變的修復(fù)具有積極的作用[10]。有研究表明，當(dāng)SCr≥265 μmol/L時(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑并不能保護(hù)高血壓腎病患者腎功能，聯(lián)合阿托伐他汀可改善患者腎功能[11]，本研究通過(guò)比較尿液Alb、SCr、BUN等指標(biāo)也支持這一觀點(diǎn)。

血清炎性因子是心血管疾病及靶器官損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是反映心血管和腎臟修復(fù)的重要指標(biāo)。炎性因子作為體內(nèi)重要的炎性介質(zhì)，參與了血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展。CRP為白介素6刺激肝臟產(chǎn)生的一種急性反應(yīng)蛋白，是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的炎性因子； PCT是降鈣素的前肽糖蛋白，作為一種炎癥指標(biāo)，與感染嚴(yán)重程度相關(guān)； ESR在各種病理性疾病中表達(dá)含量明顯增多。相關(guān)研究表明，阿托伐他汀除具有調(diào)脂作用外，還可發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，可明顯抑制CRP誘導(dǎo)抵抗素表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[12]；也有學(xué)者研究認(rèn)為，阿托伐他汀能降低急性心肌梗死患者血清生長(zhǎng)分化因子15和CRP水平[13]。本研究中，治療3個(gè)月后，觀察組血清PCT、CRP、ESR明顯低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀有利于降低高血壓腎病患者血清炎性因子水平。

表1 2組治療前后腎功能和炎性因子的比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05；與對(duì)照組治療后比較，bPlt;0.05

表2 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05；與對(duì)照組治療后比較，bPlt;0.05

高血壓患者血容量充盈，血液流速快，腎臟負(fù)擔(dān)重，減輕高血壓腎病患者血容量負(fù)荷和腎臟負(fù)擔(dān)是治療高血壓腎病的重點(diǎn)[14-15]。纈沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療可有效控制高血壓腎病患者血壓及癥狀[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿托伐他汀可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓水平[17]。王屹等[18]通過(guò)對(duì)56例老年高血壓腎病患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，報(bào)道阿托伐他汀組舒張末期最低流速明顯高于對(duì)照組，阻力指數(shù)明顯低于對(duì)照組，認(rèn)為阿托伐他汀可降低高血壓腎病患者腎動(dòng)脈血管阻力，改善腎血管結(jié)構(gòu)。本研究選擇高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度指標(biāo)進(jìn)行比較研究，也證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀能夠改善高血壓腎病患者血液流變學(xué)指標(biāo)。進(jìn)一步分析表明，2組不良反應(yīng)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀安全性值得肯定。

本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀三聯(lián)用藥方案有助于保護(hù)高血壓腎病患者腎功能，可能與下調(diào)患者血清炎性因子水平、改善血液流變學(xué)指標(biāo)有關(guān)。

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Theimpactofatorvastatinonhemorheologyandinflammatorycytokinesofpatientswithhypertensivenephropathy

WANGLi,ZHOUGuan-yan.

DepartmentofNephrology,YingshanCountyPeople’sHospital,Huanggang438700,China

ObjectiveTo explore the effects of atorvastatin triple regimen on serum inflammatory factors and hemorheology in patients with hypertensive nephropathy.Methods134 patients with hypertensive nephropathy from March 2014 to February 2015 in the Department of Nephrology in Yingshan County People's Hospital were enrolled in this study and numbered by admission time, and then randomly divided into the observation group (n=67) and the control group (n=67) according to the odd or even number. The control group was treated with amlodipine (2.5 mg, 1 time/day, taken after meals) and valsartan (80 mg, 1 time/day, taken at meals or on an empty stomach), and the observation group was treated with the triple regimen of atorvastatin (20 mg, 1 time/day, taken before bed-time), amlodipine (2.5 mg, 1 time/day, taken after meals) and valsartan (80 mg, 1 time/day, taken at meal or empty stomach). After 3 months of treatment, the renal function, inflammatory factors, hemodynamics, adverse reactions and other indicators were compared between the two groups.ResultsAfter 3 months of treatment, the levels of urinary albumin (Alb), serum creatinine (SCr) and blood urea nitrogen (BUN) in the observation group were significantly lower than those in the control group (Plt;0.05). The levels of serum procalcitonin, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation were significantly lower in the observation group than those in the control group (Plt;0.01). The levels of high blood viscosity, low shear whole blood viscosity and plasma viscosity were significantly lower I nthe observation group than those in the control group (Plt;0.05). There were no significant differences in nausea, vomiting and headache between the two groups (10.45%vs. 8.96%) (x2=0.085,Pgt;0.05).ConclusionsAtorvastatin triple regimen is helpful in protecting renal function in patients with hypertensive nephropathy, which may be related to decreases in serum levels of inflammatory factors and improvements in hemorheology.

Atorvastatin; Hypertensive nephropathy; Inflammatory cytokines; Hemorheology

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.11.008

438700 黃岡市英山縣人民醫(yī)院藥劑科

2016-10-25

2017-08-15)