張健 李冀軍 宋巖

·論著·

小劑量環(huán)孢素聯合小劑量激素治療膜性腎病的療效觀察

張健 李冀軍 宋巖

目的觀察小劑量環(huán)孢素聯合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的臨床療效以及不良反應，以探討更加安全有效的治療方案。方法選擇37例解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院收治的IMN患者，予以小劑量環(huán)孢素(1.5～3.0 mg·kg-1·d-1)聯合小劑量糖皮質激素(潑尼松0.2～0.4 mg·kg-1·d-1)，治療時間12～24個月，隨訪時間12～24個月。觀察臨床療效、不良反應及并發(fā)癥發(fā)生情況。將37例IMN患者以第12個月隨訪療效結果分為2組，完全或部分緩解的為有效組，未緩解的患者為無效組，采用單因素分析影響預后的相關因素。結果37例患者治療12個月后完全緩解23例(62.2%)，部分緩解10例(27.0%)，未緩解4例(11%)；其中8例應用環(huán)孢素+激素4周內起效，4例在停藥或減量過程中復發(fā)。單因素分析顯示治療有效組和無效組中患者的性別構成無統計學意義(Pgt;0.05)。無效組患者的年齡、病理分期III、IV期構成比例明顯高于有效組，治療前高血壓、鏡下血尿構成比例高于有效組，差異均有統計學意義(Plt;0.05)。結論小劑量環(huán)孢素聯合小劑量激素治療IMN是有效的，治療后患者的尿酸水平會明顯升高，需要引起重視；尿酸的升高可能與環(huán)孢素造成的腎小管損傷有關?；颊叩哪挲g、病理分期、高血壓、鏡下血尿均影響治療的效果。

特發(fā)性膜性腎??；糖皮質激素；環(huán)孢素

膜性腎病是成人腎病綜合征中常見的病理類型，根據其病因的不同，可以分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病。IMN的臨床表現輕重不一，個體預后差別也較大。根據國外資料報道，大約10%～30%的患者可出現自發(fā)緩解，大約10%～40%的患者最終會進入尿毒癥期[1-2]。2012年改善腎臟病全球預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)發(fā)布的指南推薦：對于臨床表現為腎病綜合征的IMN患者，初始的治療建議是糖皮質激素聯合使用烷化劑或鈣調磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)作為鈣調磷酸酶抑制劑的一種，近年來被廣泛應用于IMN的治療中，并且取得了滿意的療效[3]。但是根據2012年KIDGO指南的推薦，對IMN患者需要給予CsA 3.5～5.0 mg·kg-1·d-1，分兩次口服，1次/12h，加用潑尼松0.15 mg·kg-1·d-1聯合治療6個月[4]。我們認為這個劑量對中國人來說偏大，很容易出現牙齦增生、高尿酸血癥、肝功能損傷，甚至出現腎間質小管損傷等不良反應，而且也有研究表明CsA的腎毒性是呈現劑量依賴性的[5]。對此國內外近年來也進行了一些小劑量環(huán)孢素治療膜性腎病的研究，Hassan K等[6]使用了3.5 mg·kg-1·d-1環(huán)孢素治療膜性腎病，取得了良好的效果，但服藥療程達5.5年，遠遠長于國內的常規(guī)治療方案。同樣，國內學者也對小劑量環(huán)孢素的應用進行了一些研究，環(huán)孢素的劑量在2～3 mg·kg-1·d-1，明顯低于KIDGO指南的推薦劑量，但其合并使用的激素劑量均偏大，0.5～0.8 mg·kg-1·d-1，明顯高于KIDGO指南的推薦劑量，而激素同樣為具有免疫抑制作用，也面臨一系列不良反應[7-9]。因此本研究嘗試使用小劑量環(huán)孢素加小劑量激素治療IMN，觀察該方案的療效、不良反應以及療效的影響因素。

資料與方法

一、研究對象

選擇解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腎內科2013年1月至2015年12月收治的37例IMN患者，其中男27例，女10例，年齡17～73歲，平均年齡(43.9+15.6)歲。納入標準：經腎活檢病理確診為膜性腎病且肝腎功能正常的患者。排除標準：排除繼發(fā)因素(自身免疫性疾病，乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、腫瘤、有機溶劑、藥物等)及合并糖尿病。本研究經解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.治療方法 37例IMN患者中有31例是初治患者，直接給予小劑量CsA+小劑量激素治療，另外6例為激素治療無效后更改為小劑量CsA+小劑量激素治療。具體治療方案：口服CsA(新賽斯平，杭州中美華東制藥有限公司)，前24周給予1.5～3 mg·kg-1·d-1，分2次口服，監(jiān)測CsA血藥濃度谷值維持在100～150 mg/L,激素減量后緩慢減量為1～2 mg·kg-1·d-1，共服18～24個月；潑尼松給予0.2～0.4 mg·kg-1·d-1開始，8周后每2周逐漸減量至0.1～0.2 mg·kg-1·d-1維持，總療程9個月。其余治療：如利尿、抗凝等根據病情進行選擇聯合用藥方案。

2.病理分期標準 參照Ehrenreich標準[10]：Ⅰ期為基底膜基本正常，沿基底膜上皮側可見分散的較小電子致密物呈不規(guī)則分布；Ⅱ期為釘突形成，沉積物數目增加，廣泛的上皮細胞足突消失；III期為沉積物由均勻分布變成不規(guī)則分布，呈蟲燭狀，釘突融合；IV期為沉積物的電子密度降低，基底膜不規(guī)則且明顯增厚。腎穿刺組織進行免疫熒光、光鏡和電鏡檢查，若光鏡和電鏡分期結果不統一，則以電鏡結果為最終分期。

3.觀察指標 隨訪12個月以上，前4周治療期間每2周監(jiān)測1次，以后每月1次監(jiān)測治療反應，內容包括血常規(guī)、尿常規(guī)、尿蛋白定量、肝腎功能、血脂、電解質、CsA血藥濃度，同時觀察尿量、水腫情況以及可能出現的藥物不良反應。

4.療效評定 治療1、3、6、9、12個月的時候進行療效評估。治療的效果包括完全緩解，部分緩解及未緩解三類。完全緩解是指治療后尿蛋白定量lt;0.3 g/d，血清白蛋白gt;35 g/L；部分緩解指尿蛋白定量下降大于基礎值50%，且定量≤3.5 g/d，腎功能穩(wěn)定；未緩解指尿蛋白下降小于基礎值50%，或定量gt;3.5 g/d。

三、統計學處理

應用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，治療前后數值的比較采用配對樣本t檢驗，Plt;0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、療效

37例患者治療12個月后完全緩解23例(62%)，部分緩解10例(27%)，未緩解4例(11%)，其中8例應用環(huán)孢素+激素4周內起效，4例在停藥或減量過程中復發(fā)。大部分患者在治療3個月內起效。(表1)

表1 37例IMN患者療效分析[例(%)]

二、不良反應

主要不良反應有多毛癥、胃腸道不適及牙齦增生。其中2例患者用藥過程中出現重癥肺炎，查血常規(guī)提示CD4+細胞絕對值下降，治愈后繼續(xù)使用激素+環(huán)孢素治療有效；1例青年男性患者在出現發(fā)熱過程中使用賴氨匹林后出現急性腎衰竭，停藥后血肌酐逐漸下降，病情平穩(wěn)后再次使用激素+環(huán)孢素治療，血肌酐未再出現升高。但整組患者在用藥3個月后查血尿酸基線值明顯升高[用藥前(347.84±94.22) μmol/L，用藥后(426.16±108.03) μmol/L，Plt;0.01]。

三、危險因素分析

根據治療12個月后的療效評判，將全部患者分為有效組(完全緩解和部分緩解)和無效組(未緩解)，對患者的年齡、性別、免疫抑制劑治療情況、病理分期、合并基礎疾病情況、實驗室相關檢查等資料分別進行單因素分析。2組患者的性別無統計學意義(Pgt;0.05)；無效組患者的年齡、病理分期III、IV期構成比例明顯高于有效組，治療前高血壓、鏡下血尿構成比例高于有效組，差異均有統計學意義(Plt;0.05)。

討 論

IMN是成人腎病綜合征的常見病因，約占我國腎活檢診斷的原發(fā)性腎炎的10%[11]。IMN自然預后差異很大，大約20%～30%的患者可出現自發(fā)緩解，一部分患者表現為持續(xù)蛋白尿，但腎功能下降緩慢，而一部分患者則最終進入尿毒癥。作為免疫系統介導的慢性腎小球疾病，起初臨床上大多單獨使用糖皮質激素來治療，但隨著對膜性腎病研究的深入，免疫抑制劑聯合激素的治療方案被證實更為有效。2012年KDIGO臨床實踐指南推薦糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺作為首要方案對該病進行治療，但由于該病的高復發(fā)性，造成糖皮質激素與環(huán)磷酰胺累計劑量較大，潛在一定的藥物毒性作用，并可一定概率引發(fā)糖尿病，因此存在一定的局限性[12]

CsA是由11個氨基酸組成的環(huán)形多肽，來源于土壤霉菌，屬于鈣調神經酶抑制劑的一種，從1979年開始被發(fā)現，其后因療效顯著，被廣泛的應用于器官移植和自身免疫性疾病的治療，近年來也被應用于難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病的治療，且對IMN臨床療效較好，2012年KDIGO臨床實踐指南將鈣調神經酶抑制劑類藥物推薦為IMN的初始治療替代方案[4]。雖然CsA的臨床療效是十分肯定的，但是仍然被用作替代藥物，部分原因就是在于其不良反應，尤其是肝腎毒性。CsA的治療效果、不良反應與給藥劑量和血藥濃度相關，安全的血藥范圍較窄。臨床治療中，成人CsA的給藥劑量若達到5 mg·kg-1·d-1，即使血藥濃度低于治療窗，也會增加CsA的毒性[13]。而且Feutren等[14]研究發(fā)現，環(huán)孢素的初始劑量為環(huán)孢素腎毒性發(fā)生的獨立危險因素，CsA腎毒性的出現與CsA血藥濃度不相關，在出現不良反應后停藥或者減量，血肌酐可逐漸下降。因此Fujiwara等[15]研究發(fā)現使用小劑量環(huán)孢素(2～3 mg·kg-1·d-1)+甲潑尼龍(30 mg/d)，治療微小病變性腎病9個月，并沒有出現腎毒性，因此認為小劑量環(huán)孢素治療微小病變性腎病是安全的。Cattran等[16]探討用CsA治療IMN中建議小劑量，每天3～4 mg/kg，維持6個月以上，小劑量通常不會造成高血壓，但可以出現腎功能不全，合并腎功能不全的患者停藥后腎功能可恢復。我們認為目前研究中采用的3～4 mg·kg-1·d-1環(huán)孢素劑量對于中國人來說仍偏大，因此，我們嘗試使用更低劑量的CsA來治療膜性腎病，對此國內學者進行了大量研究。邱波等[7]對29例膜性腎病患者給予醋酸潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)、環(huán)孢素(2～3 mg·kg-1·d-1)、雷公藤多苷(60 mg/d)的聯合治療12個月，最終12例(41.4%)完全緩解，12例部分緩解(41.4%)，證實了小劑量環(huán)孢素+小劑量激素治療膜性腎病是有效的。黃志輝[8]對21例膜性腎病患者采用了糖皮質激素+環(huán)孢霉素+來氟米特的治療方案，具體方案為醋酸強的松(0.5 mg·kg-1·d-1)+環(huán)孢霉素(2～3 mg·kg-1·d-1)+來氟米特(20 mg/d)，連續(xù)治療12個月，最終完全緩解率42.86%，部分緩解率33.33%。以上研究均聯合應用了其他免疫抑制劑，目前指南并不推薦來氟米特和雷公藤用于膜性腎病的治療，且增加了其他免疫抑制劑，就增加了患者出現過敏以及其他不良反應的風險。對此，劉繼承等[17]使用了小劑量環(huán)孢素+激素的治療方案，入組了22例膜性腎病患者，使用了CsA起始劑量2～3 mg·kg-1·d-1，潑尼松起始劑量0.5 mg·kg-1·d-1，治療6個月后完全緩解7例(31.82%)，部分緩解6例(27.27%)。劉艾芹等[18]對24例膜性腎病患者使用了小劑量環(huán)孢素+激素的方案，以環(huán)孢素2.5～3.5 mg·kg-1·d-1作為起始劑量，以潑尼松0.5～1 mg·kg-1·d-1作為起始劑量，治療3個月后6例(25%)完全緩解，10例(41.7%)部分緩解；以上研究雖然環(huán)孢素的劑量在2～3 mg·kg-1·d-1，明顯低于KIDGO指南的推薦劑量，但合并使用的激素劑量均偏大，明顯高于KIDGO指南的推薦劑量，而激素同樣為具有免疫抑制作用，也面臨一系列不良反應。因此，本研究嘗試使用更低劑量的激素， CsA(1.5～3 mg·kg-1·d-1)聯合潑尼松(0.2～0.4 mg·kg-1·d-1)治療，12個月后完全緩解率可達到62.2%，部分緩解27.0%，完全緩解率和部分緩解率與其他研究相仿，證實了更小劑量CSA聯合小劑量激素治療IMN是有效的。同時本研究發(fā)現了，在如此低的劑量下，患者治療后的尿酸水平仍然明顯升高；而Kengne-Wafo等[19]也在研究中發(fā)現了使用低劑量環(huán)孢素會導致尿酸升高，并認為這種尿酸升高與環(huán)孢素造成的腎小管損傷是相關的。因此，可以肯定使用小劑量 CsA加小劑量激素治療IMN是有效的，而且不良反應少，但仍會出現血尿酸升高的不良反應。當然，本文觀察例數仍較少，有待于進一步大樣本觀察總結，以及進一步觀察更低劑量的環(huán)孢素治療是不是更安全和有效的。

目前國內外針對IMN患者預后影響因素的研究較多。日本的一項研究發(fā)現起病時的年齡，男性和發(fā)病時的血肌酐是影響IMN患者預后的危險因素[20]。后續(xù)研究多認為腎小管間質損傷是IMN腎功能惡化進展的重要預測因子。Wehrmann等[21]對334例IMN患者隨訪5.2年，認為腎小管間質病變程度是唯一與預后相關的因素。Zuo等[22]觀察217例IMN患者發(fā)現，腎小管間質慢性病變加重是其進展至終末期腎病的高危因素。秦麗麗等[23]對137名IMN患者資料分析發(fā)現年齡≥60歲是IMN患者進展至eGFRlt;30 ml/min的獨立危險因素；一項來自日本的大規(guī)模回顧性研究也認為年齡大于59歲是膜性腎病發(fā)生終末期腎病的獨立危險因素[24]。但針對影響免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病患者預后的相關因素的研究很少，國內高世平等[25]對149例IMN患者進行了12～60個月的觀察，結果顯示持續(xù)高尿蛋白、高血壓，鏡下血尿、高SCr水平是影響IMN患者免疫抑制劑治療預后的主要影響因素，而年齡對預后并無影響。在本研究中發(fā)現無效組患者的年齡、病理分期III、IV期構成比例明顯高于有效組，治療前高血壓、鏡下血尿構成比例高于有效組，結果大致與國內的研究結果一致。高血壓可引起腎小球硬化，導致腎臟高濾過，而環(huán)孢素可引起腎臟血管收縮，加重腎臟缺血，從而影響治療預后；鏡下血尿影響預后的原因可能是鏡下血尿患者可能存在腎靜脈血栓，影響腎臟的血液循環(huán)，給予免疫抑制劑治療時，到達病變腎臟組織局部的藥物濃度有限，而且還可能出現頑固性激素抵抗，因此對于療效不佳的鏡下血尿患者，應考慮腎靜脈血栓的可能性，進一步檢查明確診斷，適當抗凝治療，以提高療效。但關于年齡的問題主要考慮為本研究納入的病例數較少，無效組病例數更少所致，可能結果存在一定偏差，因此年齡對IMN患者免疫抑制劑治療預后的影響尚不得而知，需進一步大樣本觀察總結。

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Clinicalobservationoflow-dosecyclosporineAcombinedwithsmalldoseofhormoneinthetreatmentofidiopathicmembranousnephropathy

ZHANGJian,LIJi-jun,SONGYan.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofPLAGeneralHospital,Beijing100039,China

ObjectiveTo observe the clinical effect and adverse reactions of low dose of cyclosporine A combined with small dose of hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy, and to explore the safe and effective treatment strategy.MethodsThirty-seven cases of idiopathic membranous nephropathy admitted at the Department of Nephrology, the First Affiliated Hosital of PLA General Hospital were given low-dose cyclosporine A (1.5～3.0 mg/kg every day) combined with small dose of glucocorticoid (prednisone 0.2～0.4 mg/kg every day). The treatment course was 12～24 months, and the follow-up period was 12-24 months. The clinical efficacy, adverse reactions and complications were observed. At 12th month during the follow-up period, the patients were divided into effective group (complete or partial remission) and ineffective group (no remission). The single factor analysis was used to analyze the prognostic factors.ResultsIn 37 cases, 23 cases (62%) achieved complete remission, 10 cases (27%) partial remission, and 4 cases (11%) no remission. Eight cases had the effect of cyclosporine A within 4 weeks, and 4 cases relapsed in stopping drug or reducing process. Univariate analysis showed no statistically significant difference in gender between the effective and ineffective groups (Pgt;0.05). The proportion of the patients in the ineffective group in age, and pathological stage III and IV was significantly higher than that in the effective group, and the proportion of hypertension and microscopic hematuria before treatment in the ineffective group was significantly higher than that in the effective group (Plt;0.05).ConclusionsLow dose of cyclosporine A combined with low dose of prednisone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is effective. But even such a low dose, after treatment the uric acid level is still significantly increased, because of renal tubular injury caused by cyclosporine A. The patient's age, pathological stage, hypertension and microscopic hematuria all affect the effectiveness of treatment.

Idiopathic membranous nephropathy; Glucocorticoid; Cyclosporine A

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.11.007

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(No.2011-5002-04)

100039 北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腎內科

2017-02-12

2017-08-25)