趙孝琛++李良

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.20.001

[摘要] 目的 分析乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)變化。方法 方便選取2016年2月—2017年3月期間山東淄博市中心醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的60例接受新輔助化療的乳腺癌患者為研究對(duì)象，回顧性分析患者臨床資料，對(duì)比化療前后患者的ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)情況。 結(jié)果 新輔助化療后，Ki-67陽性率明顯下降，為70.0%，與化療前的85.0%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而ER、PR陽性率與HER2過表達(dá)率，化療前分別為58.3%、48.3%、28.3%，與化療后的51.7%、45.0%、30.0%相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 針對(duì)乳腺癌患者，新輔助化療前后，ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)可能發(fā)生變化，且與臨床療效存在密切聯(lián)系，臨床治療應(yīng)予以重視。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；新輔助化療；表達(dá)變化

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）07（b）-0001-03

Analysis of ER， PR， HER2， Ki-67 Expression Changes before and after the Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer

ZHAO Xiao-chen， LI Liang

Department of Thyroid and Breast Surgery， Zibo Central Hospital， Zibo， Shandong Province， 255000 China

[Abstract] Objective To analyze the ER， PR， HER2， Ki-67 expression changes before and after the neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Methods 60 cases of breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy admitted and treated in our hospital from February 2016 to March 2017 were convenien selected and the clinical data of the patients were retrospectively analyzed and the expressions of ER， PR， HER2 and Ki-67 before and after chemotherapy were analyzed. Results After the neoadjuvant chemotherapy， the Ki-67 positive rate obviously decreased， and the difference in this index before and after chemotherapy was obvious with statistical significance（70.0% vs 85.0%）（P<0.05）， and there were no obvious differences in the positive rates of ER and PR and expression rate of HER2 before and after chemotherapy， （58.3%， 48.3%， 28.3% vs 51.7%， 45.0%， 30.0%）， without statistical significance（P>0.05）. Conclusion The ER， PR， HER2 and Ki-67 expressions can have changes before and after the neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients， and it is closely correlated with the clinical curative effect， and we should pay attention to it in clinical treatment.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Changes of expression

乳腺癌，是婦科常見疾病，是一種惡性腫瘤，近些年，在各方面因素共同作用下，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)，且表現(xiàn)出年輕化傾向[1]。新輔助化療，具有消滅病灶癌細(xì)胞的作用，縮小手術(shù)范圍，控制臨床分期，降低復(fù)發(fā)率，是治療晚期乳腺癌的常用療法[2]。其中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67抗原（Ki-67）以及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是評(píng)估患者預(yù)后效果的重要指標(biāo)，對(duì)術(shù)后化療、分子靶向治療以及內(nèi)分泌治療等，具有指導(dǎo)作用[3]。然而，現(xiàn)目前，關(guān)于新輔助化療治療乳腺癌的療效，尚存在爭(zhēng)議，未達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。基于此，2016年2月—2017年3月期間，該院以60例接受新輔助化療的乳腺癌患者為研究對(duì)象，回顧性分析患者臨床資料，旨在分析新輔助化療前后ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法endprint

1.1 一般資料

方便選取淄博市中心醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的60例接受新輔助化療的乳腺癌患者為研究對(duì)象，所選病例均已行空心針穿刺（采用ER（sp1）PR（IE2）Cer（4B5）羅氏試劑），確診為乳腺癌，且病理均取自病理科。60例乳腺癌患者，年齡為31～67歲，平均（47.3±10.38）歲。33例絕經(jīng)前，27例絕經(jīng)后。TNM分期：41例Ⅱ期，19例Ⅲ期。

1.2 方法

該次研究的60例乳腺癌患者，均接受新輔助化療，采用含紫杉醇類化療方案，即TEC與AC-T方案。具體而言，如下所示：①TEC方案：靜脈滴入75 mg/m2多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20064301），d1。靜脈滴入90 mg/m2表柔比星，d1。另外，還包括環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686）500 mg/m2 IV，d1。1個(gè)周期以21 d為準(zhǔn)。②AC-T方案：靜脈滴注60 mg/m2多柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字H33021980），d1。靜脈滴注500 mg/m2環(huán)磷酰胺，d1。序貫以100 mg/m2多西他賽為準(zhǔn)，靜脈滴注1 h，d1。1個(gè)周期仍以21 d為標(biāo)準(zhǔn)，共4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) 觀察乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)的變化，分析治療效果。

1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解、部分緩解、進(jìn)展和穩(wěn)定4個(gè)指標(biāo)。①完全緩解（CR）：化療后，目標(biāo)病灶完全消失。②部分緩解（PR）：化療后，目標(biāo)病灶最大直徑與最大垂直徑的乘積縮小≥50%。③進(jìn)展（PD）：化療后，目標(biāo)病灶最大直徑與最大垂直徑間的乘積增加≥25%，或者發(fā)現(xiàn)新病灶。④穩(wěn)定（SD）：化療后，病灶直徑有所縮小，但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或者有所增加，但未達(dá)到PD程度。CR與PR表示治療有效，PD與SD表示治療無效。另外，病理完全緩解（PCR），表示原腫瘤部位不見殘留癌細(xì)胞[6]。

1.4 檢測(cè)、判斷ER、PR、HER2和Ki-67

ER、PR、HER2和Ki-67四者的免疫組織化學(xué)染色（IHC），均由病理科，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)程，實(shí)施操作。其中，Ki-67陽性細(xì)胞百分比低于14%，表示為低表達(dá)，陽性細(xì)胞百分比大于（或等于）14%，表示為高表達(dá)。HER2中涉及的IHC（3+）或IHC（2+），通過Fish檢測(cè)，值>2.2，則表示為陽性，IHC（-）、IHC（+）與IHC（++），經(jīng)Fish檢測(cè)，值<1.8，表示HER2為陰性。針對(duì)激素受體，即ER與PR，陽性細(xì)胞百分比>10%，判定為陽性，≤10%，判定為陰性[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

在Excel表格中，錄入該次研究所涉及到的所有數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，用[n（%）]對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行表示，予以χ2檢驗(yàn)，用（x±s）對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行表示，予以t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 表達(dá)變化

經(jīng)新輔助化療，Ki-67陽性率下降明顯，相比化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而ER、PR陽性率與HER2過表達(dá)率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 臨床療效與ER、PR、HER2及Ki-67的關(guān)系

化療后，關(guān)于ER、PR、HER2、Ki-67與臨床療效的關(guān)系，見表2。

3 討論

乳腺癌（breast carcinoma），是一種發(fā)生于乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，目前，關(guān)于乳腺癌的病因，尚不明確，部分專家、學(xué)者認(rèn)為，其可能與年齡、家族史等存在聯(lián)系[8]。臨床上，早期，并無典型性癥狀，易忽視。隨病情的發(fā)展，患者可表現(xiàn)出乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變等癥狀[9]。近些年，在各方面共同影響下，乳腺癌發(fā)病率有所上升，對(duì)患者正常生活產(chǎn)生了不同程度上的影響，降低了患者生存質(zhì)量。基于此，臨床醫(yī)師十分關(guān)注該病的診治。

近些年，分子生物學(xué)不斷發(fā)展，乳腺癌生物學(xué)因子表達(dá)，在評(píng)價(jià)新輔助化療療效與測(cè)評(píng)預(yù)后方面的價(jià)值，日漸得到重視。然而，現(xiàn)如今，關(guān)于乳腺癌新輔助化療后生物因子表達(dá)變化與臨床意義，仍處于研究階段。

早期乳腺癌，ER、PR、HER2是評(píng)價(jià)預(yù)后的關(guān)鍵生物學(xué)因子。乳腺癌患者，接受新輔助化療，化療前后，ER、PR、HER2表達(dá)有所變化，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示[10]，新輔助化療前后，ER、PR、HER2 3者的不一致概率分別為3%～17%、6%～52%與8%～30%。新輔助化療前，ER陰性患者，對(duì)化療十分敏感，可作為敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)。與此同時(shí)，新輔助化療前后，ER、PR均會(huì)發(fā)生一定變化，且對(duì)預(yù)后效果存在一定影響。目前，大部分學(xué)者認(rèn)為，HER2陽性是乳腺癌預(yù)后差的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。該次研究中60例患者，化療前ER陽性率與陰性率分別為58.3%、41.7%，化療后分別為51.7%、48.3%。對(duì)于PR陽性率與陰性率，化療前，分別為48.3%、51.7%，化療后，分別為45.0%、55.0%。針對(duì)HER2過表達(dá)率與非過表達(dá)率，化療前分別為28.3%、71.7%，化療后分別為30.0%、70.0%?？梢姡珽R、PR、HER2表達(dá)，化療前與化療后，雖然一定變化，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Ki-67，是一種核抗原，與增值細(xì)胞存在關(guān)系，屬于核增值標(biāo)志物。新輔助化療后，Ki-67表達(dá)下降，說明腫瘤細(xì)胞有所減少，且對(duì)化療較為敏感，可改善預(yù)后效果。該次差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

周曉芳等[12]在研究乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、Ki-67和Her-2變化時(shí)，以99例接受新輔助化療的乳腺癌患者為研究對(duì)象，回顧性分析患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ki-67化療前的陽性率為84.34%，與化療后的69.88%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.923，P=0.031）。而ER、PR與Her-2，化療后的陽性率與過表達(dá)率分別為51.81%、42.17%、28.92%，與化療前的59.04%、48.19%、26.51%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.965/1.364/0.392，P=0.732/0.492/0.887）?？梢?，該次研究結(jié)果與周曉芳等人的研究結(jié)果基本一致。endprint

綜上所述，乳腺癌患者，新輔助化療后，ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)伴有不同程度上的變化，臨床上，應(yīng)予以重視。當(dāng)然，該次研究，樣例數(shù)相對(duì)較少，關(guān)于乳腺癌新輔助化療后ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)的具體變化及臨床意義，還需進(jìn)一步分析研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李婷.乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、HER2和Ki-67表達(dá)變化的臨床研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[2] 王永南，王頎，張安秦，等.ER、PR、HER2和Ki-67在乳腺癌新輔助化療前后表達(dá)變化的臨床意義[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2013，13（4）：308-312.

[3] Shapochka DO，Zaletok SP，Gnidyuk MI. Relationship between NF-κB， ER， PR， Her2/neu， Ki67， p53 expression in human breast cancer[J].Experimental Oncology，2013，344.

[4] 蔣程鳳.乳腺癌新輔助化療后ER、PR、Ki-67、HER-2表達(dá)變化及其預(yù)后分析[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2016.

[5] 王憶麗，熊秋云.乳腺癌蒽環(huán)類新輔助化療療效與ER、PR、HER2表達(dá)的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（31）：8-10.

[6] Lin Chih-Kuang，Lin Wea-Lung，Chen Fong-Lin，et al.Assessing the impact of polysomy-17 on HER2 status and the correlations of HER2 status with prognostic variables （ER， PR， p53， Ki-67） in epithelial ovarian cancer： a tissue microarray study using immunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization[J].International Journal of Gynecological Pathology，2011，304

[7] 熊秋云，吳曉波，杜哲明，等.乳腺癌ER、PR、HER2表達(dá)與FEC新輔助化療療效的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（4）：326-327，330.

[8] 匡忠生，謝宇暉，何玉萍，等.乳腺癌新輔助化療療效與ER、PR、p53及HER2表達(dá)的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012（25）：401-403.

[9] 吳建忠，陳琳，王莎飛，等.新輔助化療對(duì)乳腺癌患者ER、PR、Her2表達(dá)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（24）：3654-3656.

[10] Subik Kristina，Lee Jin-Feng，Baxter Laurie，et al.The Expression Patterns of ER， PR， HER2， CK5/6， EGFR， Ki-67 and AR by Immunohistochemical Analysis in Breast Cancer Cell Lines[J].Breast Cancer，2010，4.

[11] 劉釗，尉承澤，黃焰，等.乳腺癌新輔助化療療效與臨床特征的相關(guān)性研究[J].軍事醫(yī)學(xué)，2013，37（9）：700-703.

[12] 周曉芳，王增，李楚倩.乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、Ki-67和Her-2變化[J].中國(guó)婦幼健康研究，2016，27（3）：320-322.

（收稿日期：2017-04-17）endprint