崔鈺珠　邢曉靜　于慧會(huì)

[摘要]目的 綜合評(píng)價(jià)四君子湯加減方聯(lián)合化療改善大腸癌患者的生存質(zhì)量。方法 檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)（Wan fang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等大型數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)四君子湯加減方聯(lián)合化療與單純化療比較的研究，檢索日期為2002年1月至2015年5月，以四君子湯加減聯(lián)合化療為試驗(yàn)組，以單純化療為對(duì)照組。采用Stata 11.0 軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 試驗(yàn)組KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.65，95%CI（0.39，1.09）]；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可顯著提高大腸癌患者血清中CD3[SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31）]和NK[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65）]的水平。結(jié)論 四君子湯加減聯(lián)合化療可以改善大腸癌患者的生存質(zhì)量和增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。

[關(guān)鍵詞]四君子湯加減聯(lián)合化療；大腸癌；生存質(zhì)量；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3+4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（a）-0007-04

[Abstract]Objective To systematically evaluate the improvement of the life quality in patients with colorectal cancer treated by Sijunzi Decoction combined chemotherapy.Methods Wanfang Data，VIP，CNKI and other large databases were searched.The prospective studies about the comparison on Sijunzi Decoction combined chemotherapy with routine chemotherapy.The search date was from January 2002 to May 2015.Sijunzi Decoction combined chemotherapy was the experimental group.The routine chemotherapy was the control group，Stata 11.0 was used to perform meta analysis.Results The KPS score of the experimental group was better than that of the control group [OR=0.65，95%CI （0.39，1.09）]；compared with the routine chemotherapy，the experimental group could significantly improve the level of serum CD3 [SMD=0.68，95%CI （0.04，1.31）] and NK [SMD=1.04，95%CI （0.44，1.65）].Conclusion Sijunzi Decoction combine chemotherapy has effect on enhancing the body′s immune function，improving the survival quality of patients with colorectal cancer.

[Key words]Sijunzi Decoction Combined chemotherapy；Colorectal cancer；Quality of life；Meta analysis

在我國(guó)，大腸癌的發(fā)病率逐年攀升，已成為我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤之一[1-2]。單純的西醫(yī)治療，成為大腸癌治療的常用手段，如手術(shù)、放化療及新型靶向治療，其治療能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存期，與此同時(shí)西醫(yī)的副作用嚴(yán)重影響著大腸癌患者的生存質(zhì)量，此時(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療顯得尤為重要，尤其是中醫(yī)藥在聯(lián)合化療解毒增效方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)個(gè)人體質(zhì)，通過(guò)辨證論治對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，有助于減輕化、療相關(guān)不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。劉嘉湘認(rèn)為大腸癌多是正氣不足，臟腑功能失調(diào)，脾胃運(yùn)化失司，濕滯宿體，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，浸淫腸道，氣滯血瘀蘊(yùn)結(jié)日久而成塊[3]。丁金芳等[4]總結(jié)施志明經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為脾虛貫穿大腸癌始終，脾虛失運(yùn)，水谷精微輸布失常，氣血生化乏源，臟腑失養(yǎng)，正氣不足，脾氣虛弱，氣機(jī)運(yùn)行不暢，久而郁滯成塊。張恩欣[5]總結(jié)周岱翰論治大腸癌經(jīng)驗(yàn)提出，飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味而至濕熱蘊(yùn)結(jié)，或過(guò)食寒冷之物，陽(yáng)氣阻遏，寒滯脾胃，脾失健運(yùn)，氣、血、濕、毒相互交結(jié)，久而不化，久而成癌。因此健脾扶正對(duì)于大腸癌患者相當(dāng)重要。有實(shí)驗(yàn)顯示四君子湯具有健脾益氣之功效，其逐漸成為大腸癌的輔助治療方法之一[6]。本文主要通過(guò)KPS評(píng)分、CD3和NK指標(biāo)評(píng)價(jià)，研究四君子湯加減方聯(lián)合化療是否能夠改善大腸癌患者生存質(zhì)量，更有利于大腸癌患者的生存質(zhì)量提高及指導(dǎo)臨床用藥。因此對(duì)四君子湯加減聯(lián)合化療改善患者的生存質(zhì)量進(jìn)行meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1檢索策略

①中英文檢索詞：以四君子湯加減，大腸癌，生存質(zhì)量，colorectal cancer，Sijunzi Decoction Combine Chemo-therapy，quality of life為檢索詞進(jìn)行主題詞檢索及自由詞檢索。②檢索式：四君子湯加減and大腸癌and生存質(zhì)量：Sijunzi Decoction and colorectal cancer and quality of life。③檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議、報(bào)刊文獻(xiàn)和未發(fā)表的文獻(xiàn)等進(jìn)行相應(yīng)的檢索。④檢索年限：2002年1月～2015年5月。endprint

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)。①納入對(duì)象：確診的大腸癌患者。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組為四君子湯加減方聯(lián)合化療，四君子湯加減方均為口服的中藥制劑。③對(duì)照措施：對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)化療方案治療。④觀(guān)測(cè)指標(biāo)：KPS評(píng)分及血清學(xué)免疫指標(biāo)。⑤研究設(shè)計(jì)方案：四君子湯加減方聯(lián)合化療與常規(guī)西醫(yī)化療方案治療通過(guò)對(duì)比KPS評(píng)分、CD3和NK進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)影像學(xué)及病理確診的患者。②行過(guò)放療及其他治療的患者，四君子湯加減方為非口服制劑。③未給出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3觀(guān)測(cè)指標(biāo)

1.3.1生存質(zhì)量 試驗(yàn)組為四君子湯加減聯(lián)合化療，對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)化療。近期療效按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）及部分緩解（PR）均為有效。生活質(zhì)量參照KPS評(píng)分變化。

1.3.2血清免疫指標(biāo) 血清免疫指標(biāo)選取CD3或NK。

1.4文獻(xiàn)篩選

1.4.1文獻(xiàn)篩選 所以文獻(xiàn)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行。

1.4.2資料提取 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)納入研究的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)，如遇到分歧通過(guò)協(xié)商討論解決。采用Note Express2對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后。按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。提取資料主要包括題目、試驗(yàn)方法、是否盲法、是否分配隱藏、是否是隨機(jī)分配、參考標(biāo)準(zhǔn)、療效判定指標(biāo)。

1.4.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Alejandro Jadad-Bechara等定制的Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法、退出及失訪(fǎng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。篩選文獻(xiàn)≤2分者為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，>2分者為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的綜合分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)判斷（P<0.05，存在異質(zhì)性），異質(zhì)程度用I2（OR值變異對(duì)異質(zhì)性的貢獻(xiàn)）進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)異質(zhì)性分析結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。效應(yīng)指標(biāo)采用95%置信區(qū)間（95%CI）進(jìn)行表示，檢驗(yàn)水平α=0.05。采用Begg檢測(cè)法對(duì)文章偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索所需文獻(xiàn)，共檢索到中文文獻(xiàn)602篇，外文文獻(xiàn)0篇。通過(guò)閱讀題目篩除450篇；再通過(guò)閱讀全文剔除不是研究大腸癌患者生存質(zhì)量的文獻(xiàn)118篇；最后通過(guò)閱讀全文剔除觀(guān)測(cè)指標(biāo)不是生存質(zhì)量和免疫指標(biāo)的文獻(xiàn)28篇；最終納入定量合成（meta分析）的文獻(xiàn)6篇。其中實(shí)驗(yàn)組204例，對(duì)照組157例（圖1）。

2.2納入研究基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的6篇文獻(xiàn)中均來(lái)自中國(guó)，均采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究對(duì)象均為確診的大腸癌患者，年齡18～75歲，研究對(duì)象例數(shù)40～78例，所有研究均以四君子湯加減聯(lián)合化療（試驗(yàn)組）和單純西醫(yī)化療（對(duì)照組）進(jìn)行比較，四君子湯加減方為口服制劑，同一試驗(yàn)中，兩組所采用的化療的方案均相同，化療方案包括FOLFOX6、FOLFOX4，卡培他濱，奧沙利鉑+卡培他濱等。其結(jié)局指標(biāo)主要以KPS評(píng)分、CD3和NK為主（表1）。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1生存質(zhì)量 納入的6篇文獻(xiàn)中，共有5個(gè)研究[7-11]（n=301）報(bào)道了治療后大腸癌患者的KPS評(píng)分，治愈、有效和顯效均計(jì)為有效。異質(zhì)性分析：各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2=5.1%），說(shuō)明同質(zhì)性較好。隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的因素是大腸癌患者的保護(hù)因素，試驗(yàn)組的KPS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.65，95%CI（0.39，1.09），P=0.378]（圖2）。

2.3.2血清CD3水平 共6個(gè)研究[7-12]（n=341）報(bào)道了CD3水平，異質(zhì)性分析：各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.05，I2=86.9%，）說(shuō)明文獻(xiàn)存在異質(zhì)性。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組明顯提高血清中CD3水平[SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31），P=0.000]（圖3）。

2.3.3血清NK水平 共6個(gè)研究[7-12]（n=341）報(bào)道了NK水平，異質(zhì)性分析：各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.05，I2=84.8%）說(shuō)明文獻(xiàn)存在異質(zhì)性。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組血清中的NK水平明顯高于對(duì)照組[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65），P=0.000]（圖4）。

2.3.4發(fā)表偏倚評(píng)估 由Begg漏斗圖可見(jiàn)，漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，表明無(wú)明顯偏倚（圖5）。

3討論

趙桂俠等[13]通過(guò)整理分析10年來(lái)大腸癌中醫(yī)辨證分型的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛、脾虛夾雜、濕熱下注、肝腎陰虛、氣虛血虧、瘀毒內(nèi)結(jié)、脾虛型、氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)毒是臨床常見(jiàn)的9種證型，其中脾虛這一病機(jī)在大腸癌的發(fā)病中占為重要的地位[14]。臨床研究已經(jīng)初步證明益氣健脾抗癌在治療消化系統(tǒng)腫瘤，具有抗腫瘤、改善患者的癥狀、減輕放化療毒性等作用[15]。體外實(shí)驗(yàn)研究也提示益氣健脾抗癌中藥具有促進(jìn)大腸癌細(xì)胞凋亡及抑制凋亡相關(guān)基因表達(dá)的作用。因此，健脾方在改善大腸癌患者生存質(zhì)量時(shí)有著相當(dāng)重要的地位，而四君子湯就是健脾的經(jīng)典方劑，四君子湯出自宋代《太平惠民合劑局方》卷三，“榮衛(wèi)氣弱，臟腑怯弱。新服脹滿(mǎn)，全不思飲食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，太宜服之。”具有補(bǔ)氣，益氣健脾之功效[16]。

由于化療時(shí)間較長(zhǎng)，副作用較大，常常給患者帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量。因此大腸癌患者的生存質(zhì)量越來(lái)越得到患者的重視。因此中醫(yī)藥治療也得到了特別的關(guān)注。

本文通過(guò)對(duì)四君子湯聯(lián)合化療對(duì)大腸癌患者生存質(zhì)量的改善進(jìn)行了meta分析，通過(guò)KPS評(píng)分，提示四君子湯加減方聯(lián)合化療可改善大腸癌患者的生存質(zhì)量。大腸癌患者化療后的不良反映以胃腸道反應(yīng)為主，胃腸道反應(yīng)包括惡心嘔吐，腹痛腹瀉[14]。林銘樂(lè)[17]研究提示四君子湯的組方中含有具有生物活性的多糖，對(duì)腸道黏膜免疫功能有著重要的影響，通過(guò)免疫活性促進(jìn)患者的營(yíng)養(yǎng)，從而促進(jìn)患者吸收營(yíng)養(yǎng)并增強(qiáng)患者的免疫功能。海艷潔等[18]研究顯示四君子湯加減能夠健脾生源，脾氣健運(yùn)，則機(jī)體的消化吸收功能才得以健全，才能化生氣血津精，才能使全身臟腑組織得到充分的營(yíng)養(yǎng)，其脾之健運(yùn)，胃之運(yùn)化及腐熟水谷功能才能正常，氣血生化得以充足，全身組織臟器得以濡養(yǎng)，從而增強(qiáng)患者食欲，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，改善患者惡液質(zhì)，提高其生活質(zhì)量。endprint

本次meta分析結(jié)果也對(duì)四君子湯加減聯(lián)合化療增加機(jī)體內(nèi)的CD3和NK細(xì)胞進(jìn)行分析。通過(guò)結(jié)果CD3和NK水平分析四君子湯加減聯(lián)合化療可顯著提高大腸癌患者血清中的CD3和NK細(xì)胞，CD3和NK細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中重要的免疫細(xì)胞，其中NK細(xì)胞的靶細(xì)胞主要有某些腫瘤細(xì)胞（包括部分細(xì)胞系）、病毒感染細(xì)胞、某些自身組織細(xì)胞（如白細(xì)胞）、寄生蟲(chóng)等，因此NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。免疫細(xì)胞的增加能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌免疫能力，四君子湯中的茯苓中含有豐富的三萜類(lèi)、多聚糖類(lèi)及膽堿、脂肪、卵磷脂、鉀、鎂等多種元素[19]，具有利水滲濕、健脾寧心的功效。茯苓不僅可顯著提高機(jī)體免疫能力，而且可使血液中氧合血紅蛋白釋放更多的氧，以供給組織細(xì)胞。四君子湯中的甘草多糖也起到抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用[20]。

現(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，四君子湯加減聯(lián)合化療改善大腸癌患者生存質(zhì)量可能優(yōu)于常規(guī)西藥化療，但鑒于納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，納入文獻(xiàn)較少，因此很難具有說(shuō)服力，而且中醫(yī)的辨證論治，個(gè)體差異，沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，與統(tǒng)計(jì)學(xué)準(zhǔn)則相沖突，因此，之后的研究應(yīng)該朝著大樣本，多中心，嚴(yán)格遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)準(zhǔn)則，做到真正的隨機(jī)分組，隱蔽分組，盡量采用盲法隨機(jī)對(duì)照研究。隨著研究方法學(xué)的提高和完善，meta分析的結(jié)果也更具客觀(guān)。

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（收稿日期：2017-03-14 本文編輯：馬 越）endprint