李太峰

【摘要】 目的 探討第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理作用， 并分析其臨床合理應(yīng)用。方法 選取頭孢菌素類抗菌藥物使用處方12732張， 分析頭孢菌素類抗菌藥物的藥物名稱、具體應(yīng)用劑量及使用方法等， 總結(jié)其使用情況及合理性。結(jié)果 第二代頭孢菌素類抗菌藥物DDDs為19.22、金額為26.82萬元， 明顯高于其他幾代。頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮及頭孢曲松鈉為臨床應(yīng)用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 用藥途徑主要包括肌內(nèi)注射、口服、靜脈滴注或靜脈注射， 其中頭孢噻肟無靜脈用藥途徑， 兒童與成人劑量差異較大。結(jié)論 為確保用藥安全性， 臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證， 密切觀察用藥期間及用藥后的不良反應(yīng)， 交代相關(guān)注意事項， 最大限度減少不良反應(yīng)， 確保用藥安全性。

【關(guān)鍵詞】 第三代頭孢菌素；抗菌藥物；藥理作用；臨床合理應(yīng)用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.20.108

近年來我國醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展， 醫(yī)療水平逐漸提升， 臨床愈發(fā)關(guān)注頭孢菌素類抗菌藥物治療疾病的臨床效果， 特別是當(dāng)前廣泛使用的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 相較于第一、第二代其不良反應(yīng)明顯降低， 對革蘭陰性菌的耐藥性更強， 其臨床效果也更強， 廣受臨床及患者青睞。因此， 近年來臨床愈發(fā)廣泛應(yīng)用第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 為確保其應(yīng)用更加合理， 需細致分析第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理作用， 應(yīng)用較多的藥物類型為頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮及頭孢他啶， 現(xiàn)回顧性分析本院藥房2015年1～12月統(tǒng)計的第三代頭孢菌素類抗菌藥物的使用情況， 詳述如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院藥房2015年1～12月統(tǒng)計的含有頭孢菌素類抗菌藥物處方12732張進行研究， 包括第一至四代頭孢菌素類抗菌藥物。

1. 2 方法 回顧性分析第一代至第四代頭孢菌素類抗菌藥物的藥物類型， 如口服或針劑等， 將各類藥物的DDDs計算出來， 代表醫(yī)院對該類藥物的使用率。同時還要匯總金額， 將構(gòu)成比計算出來；同時觀察第三代頭孢菌類抗菌藥物如頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮及頭孢他啶的用藥途徑和成人、兒童分別使用的劑量等。

2 結(jié)果

2. 1 第一至四代頭孢菌素類藥物類型、DDDs、金額及構(gòu)成比分析 第二代頭孢菌素類抗菌藥物DDDs為19.22、金額為26.82萬元， 明顯高于其他幾代。見表1。

2. 2 第三代頭孢菌素類抗菌藥物不同類型使用方法及藥理作用分析 頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮及頭孢曲松鈉為臨床應(yīng)用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 用藥途徑主要包括肌內(nèi)注射、口服、靜脈滴注或靜脈注射， 其中頭孢噻肟無靜脈用藥途徑， 兒童與成人劑量差異較大。見表2。

3 討論

3. 1 頭孢噻肟 頭孢噻肟為臨床常用第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 可有效對抗奇異變形桿菌、沙門菌屬、大腸埃希菌及克雷伯菌屬等革蘭氏陰性菌， 活性強大， 該藥物亦可作用于枸櫞酸桿菌及普通變形桿菌， 但產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌對本病具備耐藥性[1]。頭孢噻肟用藥途徑包括肌內(nèi)注射、口服， 兒童用藥劑量為8 mg/（kg·d）， 1～2次/d， 成人為400 mg/d，

1～2次/d。用藥后該藥結(jié)合于體內(nèi)血漿蛋白成分的作用比較弱， 經(jīng)尿液將二乙酸代謝產(chǎn)物排泄出來后將藥效發(fā)揮出來。此外， 頭孢噻肟還可強效作用于流感桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈瑟菌等， 但對金黃色葡萄球菌有較差的抗菌活性， 對革蘭陽性球菌如肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌有較強活性， 腸球菌屬對本藥存在耐藥性。

為確保頭孢噻肟的合理使用， 需嚴(yán)格掌握該藥的適應(yīng)證， 避免過量使用或濫用。用藥前需詳細了解患者病史， 若為高敏體質(zhì)或存在藥物過敏史需慎重使用， 并在用藥前作皮試， 用藥期間對患者用藥反應(yīng)予以密切觀察， 做好搶救準(zhǔn)備。因第三代頭孢菌素類抗菌藥物具有廣譜性， 有較高的膽道排泄率， 腸道菌群易失調(diào)， 導(dǎo)致機體缺乏維生素K、B族維生素。為預(yù)防凝血障礙， 對血友病、營養(yǎng)不良、潰瘍及腎功能不全患者應(yīng)避免長療程、大劑量應(yīng)用本藥， 及時對維生素K予以補充， 以恢復(fù)凝血酶原時間。阿司匹林、肝素及華法林等藥物可對凝血過程進行抑制， 因此不建議與頭孢噻肟等藥物聯(lián)用[2， 3]。此外， 該藥物還會誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)， 多在腎功能不全患者中發(fā)生， 因此該藥物需在腎功能不全、兒童及老年人中使用， 若有必要需對藥物劑量予以調(diào)整。

3. 2 頭孢曲松鈉 頭孢曲松鈉同樣為臨床應(yīng)用較多的第三代頭孢菌素類抗生素， 廣譜且高效， 可強效殺滅革蘭陰性菌、厭氧菌及陽性菌， 且對細菌產(chǎn)生的多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性， 進而增強其抗菌作用。相較于頭孢噻肟該藥物對綠膿桿菌、沙雷氏菌效果更優(yōu)。該藥物屬于國家臨床基本用藥， 屬半合成， 對細菌細胞壁合成進行抑制后將抗菌作用發(fā)揮出來， 多用于治療革蘭陰性、陽性菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染， 有較強的抗菌作用及較長的半衰期， 其療效肯定， 臨床廣泛用于治療腎盂腎炎、骨關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、呼吸道感染、腹腔感染及敗血癥等疾病[4]。頭孢曲松鈉可靜脈、口服及肌內(nèi)注射用藥， 不同用藥途徑兒童、成人用藥劑量也不同。近年來該藥物被廣泛應(yīng)用于臨床， 其不良反應(yīng)報告也在不斷增長， 報道稱在頭孢類抗生素中頭孢曲松鈉為第1位致死藥物[5]。

研究稱該藥物的不良反應(yīng)高發(fā)于<10歲以下兒童[6]， 這可能關(guān)聯(lián)于兒童身體器官尚在發(fā)育， 藥物代謝排泄速度慢， 體內(nèi)藥物易蓄積， 再加之兒童臨床抗生素藥物類型有較小的選擇余地， 而頭孢曲松鈉有較強的抗菌活作用， 毒性較低， 故而廣泛應(yīng)用于兒科中。該藥物不良反應(yīng)不僅和患者個體差異有關(guān)， 還關(guān)聯(lián)于代謝產(chǎn)物不可逆結(jié)合與個體蛋白質(zhì)等大分子載體， 導(dǎo)致抗原抗體反應(yīng)， 誘發(fā)過敏反應(yīng)癥狀[7]；靜脈滴注時若配合于可升高溶液pH值的藥物， 亦會加快內(nèi)源性致敏物聚合速度誘發(fā)過敏反應(yīng)。近年來頭孢曲松鈉不良反應(yīng)報告居高不下， 不僅與不良反應(yīng)工作得以進一步推廣， 工作者不良反應(yīng)上報意識增強有關(guān)， 而且關(guān)聯(lián)于該藥物有較廣的抗菌譜及較強的抗菌效力， 且無需做皮試， 故而廣泛應(yīng)用于臨床， 但不合理現(xiàn)象還是比較嚴(yán)重， 特別是抗菌藥物的不合理現(xiàn)象。據(jù)報道， 對青霉素過敏患者中20%會對頭孢菌素過敏， 而對頭孢菌素過敏的患者絕大多數(shù)對青霉素過敏[8， 9]。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生關(guān)聯(lián)于患者過敏體質(zhì)及既往過敏史， 因此臨床一定要合理用藥。在應(yīng)用頭孢曲松鈉期間應(yīng)對患者病情予以密切觀察， 特別是用藥后0.5 h內(nèi)， 一旦發(fā)生不良反應(yīng)需即刻停藥或換藥處理；醫(yī)護人員也需嚴(yán)格掌握本藥的用藥指征， 避免聯(lián)合用藥。此外， 醫(yī)院、藥品生產(chǎn)企業(yè)及監(jiān)督管理部門也要高度重視頭孢曲松鈉誘發(fā)的不良反應(yīng)， 及時上報、匯總及分析不良反應(yīng)信息， 確保患者用藥安全。endprint

3. 3 頭孢哌酮 該藥物同樣為臨床應(yīng)用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 有較高的生物利用度， 其抗菌譜與作用類似于頭孢噻肟， 但對沙雷氏菌、綠膿桿菌的效果更強。當(dāng)前臨床主要用該藥治療腹腔內(nèi)、呼吸道、尿道、皮膚軟組織、關(guān)節(jié)、生殖系統(tǒng)等感染或膽囊炎、腹膜炎、膽管炎、盆腔炎、腦膜炎等疾病[10]。頭孢哌酮可靜脈、口服及肌內(nèi)注射用藥， 不同用藥途徑兒童、成人用藥劑量也不同。研究稱該藥物不良反應(yīng)有遲發(fā)型與速發(fā)型的特點， 最短在皮試后60 s內(nèi)發(fā)生， 最遲在用藥后19～23 d左右發(fā)生， 一般在用藥10 min內(nèi)會發(fā)生過敏性休克， 1 d后發(fā)生血液系統(tǒng)改變， 其他反應(yīng)多發(fā)生于持續(xù)用藥3 d后[11-16]。頭孢哌酮誘發(fā)的不良反應(yīng)具備多樣性， 可對多個系統(tǒng)及器官產(chǎn)生累及， 過敏性休克發(fā)生率最高， 因該藥物R1側(cè)鏈為主要抗原決定簇， 生產(chǎn)期間將頭孢菌素、蛋白質(zhì)及雜質(zhì)等降解物混入， 具備抗原性， 會誘發(fā)過敏反應(yīng)， 擴張毛細血管、收縮平滑肌、分泌黏液、降低血壓、損傷組織， 多為速發(fā)型， 嚴(yán)重者會致死。在鼻腔黏膜急性充血、支氣管哮喘及耳鳴等患者中應(yīng)慎重使用該藥， 避免降解產(chǎn)物具有抗原性導(dǎo)致過敏反應(yīng)。

該藥物還會導(dǎo)致凝血功能障礙， 其具備N-甲硫四氮唑基團， 可對維生素K氧化還原酶或肝臟微粒體羥化酶予以直接抑制， 致使機體缺乏維生素K依賴性凝血因子， 對凝血功能產(chǎn)生干擾[17]， 因此臨床用藥期間需對患者出血傾向予以密切觀察， 特別是營養(yǎng)不良、高齡或體弱者， 合理調(diào)整用藥療程與極量， 若有必要使用維生素K。此外， 該藥物還會導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)， 甲硫四氮唑側(cè)鏈對肝細胞線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶活性進行抑制后乙醇會氧化成乙醛， 無法氧化代謝， 機體乙醛積聚誘發(fā)該反應(yīng)。因此叮囑患者用藥期間及停藥5 d內(nèi)避免食用含乙醇的食物或藥物及飲酒等， 特別是心血管病及老年患者。同時還要細致詢問患者過敏史， 若對青霉素或頭孢菌素類藥物過敏者禁用本藥， 同時用藥前需做皮試， 盡量減速減量用藥；按照說明書規(guī)定的用法用量等用藥， 不可對兒童一次性高濃度、超劑量用藥；密切監(jiān)測患者出血傾向， 及時處理異常情況；用藥期間護士強化巡視， 嚴(yán)格健康宣教， 警惕遲發(fā)型不良反應(yīng)。

3. 4 頭孢他啶 該藥物為臨床新型藥物， 同樣具備廣譜抗菌特點， 有較高的血藥濃度， 結(jié)合于體內(nèi)血漿蛋白后效果較差， 安全性較高。頭孢他啶可高度對抗流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及肺炎桿菌等， 亦可良好對抗產(chǎn)堿桿菌及硝酸鹽陰性桿菌。革蘭陽性球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌等對本品敏感性極高， 但本藥對葡萄球菌活性僅為中毒， 耐甲氧西林葡萄球菌及腸球菌則對本藥存在耐藥性。頭孢他啶可靜脈、口服及肌內(nèi)注射用藥， 成人用藥方式不同用藥劑量也不同。該藥物使用逐漸廣泛其不良反應(yīng)報告率也逐漸增加， 多數(shù)為消化道癥狀， 還表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害、藥物熱及藥疹等。研究稱頭孢他啶不良反應(yīng)發(fā)生關(guān)聯(lián)于透析劑量缺乏、藥物劑量大、低蛋白血癥、合并腦血管病及高齡等因素[18]。該藥物會導(dǎo)致癲癇或昏迷， 可能關(guān)聯(lián)于頭孢菌素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸（GABA）相結(jié)合后對中樞神經(jīng)興奮性進行抑制。常規(guī)應(yīng)用頭孢菌素對腎衰竭患者而言有一定安全性， 但頭孢他啶藥物排泄主要經(jīng)由腎臟， 因此需慎重使用于腎衰竭患者中。消化道不良反應(yīng)多關(guān)聯(lián)于藥物對消化道產(chǎn)生刺激后導(dǎo)致機體缺乏維生素K族及B族。

為確保藥物使用的合理性與安全性， 用藥需堅持個體化原則， 腎功能不全患者應(yīng)用本藥需結(jié)合腎小球濾過率對藥物劑量予以調(diào)整， 老年人肝腎功能衰退故而用藥前需評估肝腎功能。對于腎衰竭患者而言需首選經(jīng)膽道排泄藥物， 若患者透析不充分推薦使用頭孢哌酮或頭孢曲松鈉， 頭孢他啶需慎用；醫(yī)護人員應(yīng)高度重視藥物不良反應(yīng)， 強化巡視， 健康宣教。

綜上所述， 第三代頭孢菌素類藥物較第一二代相比不良反應(yīng)更少， 抗菌活性更高， 但價格也更高， 且還要警惕過快產(chǎn)生細菌耐藥現(xiàn)象， 因此臨床一定要高度重視第三代頭孢菌素類抗菌藥物的合理使用， 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證， 按照說明書用藥， 密切觀察用藥后不良反應(yīng)， 對于成人、兒童需區(qū)別用藥， 以確保用藥安全性， 最大限度減少不良反應(yīng)及細菌耐藥性。

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[收稿日期：2017-05-10]endprint