王謙，朱雁兵，張萌

（河北省唐山市開灤總醫(yī)院 1.消化科，2.神經(jīng)外科，河北 唐山 063000）

西蘭司瓊治療腸易激綜合征的療效觀察及機(jī)制探討

王謙1，朱雁兵2，張萌1

（河北省唐山市開灤總醫(yī)院 1.消化科，2.神經(jīng)外科，河北 唐山 063000）

目的研究西蘭司瓊對腸易激綜合征（IBS）的臨床治療效果，探討西蘭司瓊治療IBS的機(jī)制。方法選取2014年7月-2015年10月在該院就診的IBS患者80例，隨機(jī)分為兩組：觀察組46例（口服西蘭司瓊8mg，3次/d，連續(xù)服用6d）、對照組34例（口服維生素C片50mg，3次/d，連續(xù)服用6d）。運(yùn)用羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)對治療結(jié)果進(jìn)行評價，并運(yùn)用免疫組織化學(xué)法分別測定回盲部黏膜肥大細(xì)胞（MC）數(shù)目、脫顆粒比率及高效液相電化學(xué)法測定5-HT濃度，記錄治療過程中的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)率。結(jié)果治療后，觀察組顯效率和總有效率與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者的MC數(shù)目和MC脫顆粒比率較對照組均減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者5-HT濃度恢復(fù)正常，且高于對照組（P＜0.05）；治療前后治療組患者M(jìn)C數(shù)目，MC脫顆粒比率以及5-HT濃度下降值均高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論西蘭司瓊對IBS癥狀具有治療作用，可降低回盲部黏膜MC數(shù)目及脫顆粒比例，并可能通過與調(diào)節(jié)5-HT信號通路，來調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動有關(guān)。

西蘭司瓊；腸易激綜合征；肥大細(xì)胞；5-羥色胺

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以腹痛、腹部不適及排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c病[1]。我國IBS的患病率為5.7%～11.5%[2]，約占消化科門診人數(shù)的10.7%～34.3%[3]。該病發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)，對患者及社會產(chǎn)生嚴(yán)重影響[3]。目前認(rèn)為IBS與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制有關(guān)，患者精神心理變化可促進(jìn)下丘腦釋放腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，促進(jìn)患者結(jié)腸肥大細(xì)胞釋放炎癥性介質(zhì)。西蘭司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，被認(rèn)為是治療IBS有效藥物。本文研究西蘭司瓊對IBS患者的臨床療效作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月-2015年10月本院門診就診患者80例，IBS確診按照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即患者病程在＞6個月，且最近3個月內(nèi)，每個月≥3d具有反復(fù)發(fā)作的腹部不適或腹痛，并至少伴有下列特點中2項：①排便后癥狀有所改善；②發(fā)作時伴有排便頻率改變；③發(fā)作時伴有糞便性狀改變。對所有診斷為IBS的患者均進(jìn)行體格檢查、血液生化、抗-HCV、抗-HIV、大便常規(guī)及腸道內(nèi)鏡檢查，排除可能影響胃腸道功能的體格因素及器質(zhì)性疾病可能。采用隨機(jī)、單盲對照試驗設(shè)計將患者分為觀察組和對照組。觀察組46例。男性15例，女性13例；平均（25.6±5.2）歲；平均病程（4.5±2.4）年。對照組34例。男性12例，女性10例；平均（26.3±6.5）歲；平均病程（5.1±3.7）年。兩組患者性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者口服西蘭司瓊片8mg，3次/d，連續(xù)服用6d。對照組患者口服維生素片50mg，3次/d，連續(xù)服用6d。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者治療6d后進(jìn)行復(fù)診檢查，觀察治療后腹瀉、腹痛和腹脹的輕/重程度以及發(fā)作頻率，復(fù)查并記錄大便常規(guī)。其中，以腹瀉、腹痛、腹脹和排便異常等癥狀完全消失記為顯效；腹瀉、腹痛、腹脹或排便異常消失2～3項記為有效；腹瀉、腹痛、腹脹或排便異常消失0～1項記為無效?？傆行蕿轱@效例數(shù)和有效例數(shù)之和占總病例數(shù)的百分比。

1.4 5-羥色胺和肥大細(xì)胞測定

于試驗開始前和試驗結(jié)束后，對所有IBS患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，并取回盲腸部黏膜4～5塊，其中，1塊用10%甲醛固定24 h后，經(jīng)系列乙醇處理使其脫水、二甲苯透明、浸泡、石蠟包埋及切片，然后采用免疫組織化學(xué)法對肥大細(xì)胞（mast cell，MC）進(jìn)行染色，于高倍顯微鏡下觀察，記錄高倍視野的MC總個數(shù)和脫顆粒MC個數(shù)，并計算MC脫顆粒比率（脫顆粒MC個數(shù)與總MC個數(shù)比值）。

剩余回盲部黏膜塊用生理鹽水漂洗，濾紙吸干水分，精密稱重后迅速置于-70℃冰箱中保存，采用高效液相電化學(xué)法測定每塊黏膜所含5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）質(zhì)量，計算5-HT濃度（ng/g黏膜組織）。其中5-HT濃度的計算按照下列方法計算：5-HT濃度=每塊回盲部黏膜中5-HT質(zhì)量/黏膜質(zhì)量。

1.5 不良反應(yīng)及不良反應(yīng)率

與實驗過程中，分別觀察并記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括便秘、疼痛和急性缺血性腸炎等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，樣本均數(shù)間用t檢驗，率的比較用χ2檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

治療結(jié)束后對兩組患者IBS癥狀改善的顯效率和總有效率進(jìn)行比較。觀察組顯效28例，顯效率為60.87%（28/46），對照組顯效11例，顯效率為32.35%（11/34），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.363，P=0.012），觀察組高于對照組。觀察組總有效38例，總有效率為82.61%（38/46），對照組總有效15例，總有效率為44.12%（15/34），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.954，P=0.001），觀察組高于對照組。見表1。

2.2 MC免疫組織化學(xué)

回盲腸部黏膜在顯微鏡下觀察結(jié)果顯示，MC呈卵圓形或橢圓形，分散于黏膜腺體之間，且主要分布在小血管周圍，同時觀察到其胞質(zhì)呈棕褐色，細(xì)胞核并未著色；其中那些細(xì)胞邊界較模糊，周圍有輕微點狀和（或）片狀棕黃色細(xì)胞為脫顆粒MC。治療前，兩組患者回盲部黏膜MC數(shù)目和MC脫顆粒比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組回盲部黏膜MC數(shù)目為（15.36±5.24），對照組為（20.74±6.81），經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.342，P=0.022），觀察組低于對照組；觀察組脫顆粒MC比率為（25.47± 6.52）%，對照組為（34.86±7.93）%，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.298，P=0.001），觀察組低于對照組；治療前后MC數(shù)目變化差值分析結(jié)果顯示，觀察組MC差值為（8.97±2.54）；對照組MC差值為（4.52± 1.23），經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.899，P=0.003），治療前后觀察組MC差值高于對照組；治療前后脫顆粒MC比率差值分析結(jié)果顯示，觀察組MC比率差值為（10.03±2.32），對照組MC比率差值為（3.12±0.92）；經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.211，P=0.002），觀察組治療前后MC比率差值高于對照組。見表2。

表1 兩組療效結(jié)果的比較 例（%）

2.3 5-HT測定結(jié)果

5-HT測定結(jié)果顯示，治療前，兩組患者回盲部黏膜中5-HT濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。實驗結(jié)束后，觀察組患者回盲部黏膜中5-HT濃度為（1 852±824）ng/g，對照組為（2471±936）ng/g，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.599，P=0.011），觀察組回盲部黏膜中5-HT濃度低于對照組；治療前后5-HT變化差值分析結(jié)果顯示，觀察組5-HT差值為（1 903±653），對照組5-HT差值為（342±102）；經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.435，P=0.001）；觀察組治療前后5-HT差值高于對照組。見表2。

表2 兩組患者回盲部黏膜MC和5-HT測定結(jié)果的比較（±s）

表2 兩組患者回盲部黏膜MC和5-HT測定結(jié)果的比較（±s）

組別MC數(shù)/個脫顆粒MC/%5-HT濃度/(ng/g)觀察組治療前23.23±6.3136.55±6.732 675±876治療后 15.36±5.24 25.47±6.52 1 852±824對照組治療前24.15±5.6337.34±7.222 652±835治療后 20.74±6.81 34.86±7.93 2 471±936

3 討論

IBS是常見的功能性胃腸道疾病之一，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉和便秘，并伴隨著其他消化道癥狀或腸外表現(xiàn)。對IBS的臨床診斷尚無準(zhǔn)確的生化指標(biāo)或病理特征，目前，主要采用公認(rèn)的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[5]，該標(biāo)準(zhǔn)將癥狀發(fā)生時間定為最近3個月內(nèi)和診斷前至少6個月內(nèi)，使臨床診斷更加簡化與合理，我國在羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)上提出的IBS診斷和治療的長沙共識[6]，與羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)無本質(zhì)區(qū)別，所以本實驗采用羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)作為IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

IBS的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，如腸道動力異常、內(nèi)臟高敏感、腸道炎癥與免疫應(yīng)答及精神心理因素等。目前國內(nèi)外主流觀點認(rèn)為，神經(jīng)-內(nèi)分泌和腦-腸軸對IBS的發(fā)病起到至關(guān)重要作用[7-8]。調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用，相互影響，神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動，并根據(jù)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反饋情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，所以任何影響這2個系統(tǒng)的因素都有可能引起胃腸功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)[9]，IBS患者的精神心理活動異常升高，并促進(jìn)下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，該因子能促進(jìn)人結(jié)腸運(yùn)動、黏液分泌、黏膜通透性及MC釋放炎癥介質(zhì)，影響胃腸道功能。MC表面多種表達(dá)受體與其識別的特異性抗原結(jié)合時，可被激活而相應(yīng)的化學(xué)和形態(tài)改變，從而引起生物活性介質(zhì)通道開放，并釋放生物活性介質(zhì)[10]，MC的這種化學(xué)和形態(tài)改變過程稱為過敏性脫顆粒。筆者發(fā)現(xiàn)，西蘭司瓊觀察組患者回盲部黏膜MC數(shù)目和MC脫顆粒比率均明顯低于對照組，觀察到的MC數(shù)量與采用相同檢測方法的文獻(xiàn)一致，觀察組患者M(jìn)C減小及活性減弱，可能與西蘭司瓊具有降低腸道反應(yīng)狀態(tài)、調(diào)整腸道平滑肌運(yùn)動異常等作用有關(guān)。

5-HT是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)腸道動力和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)是其一項重要的生理功能。有研究表明，5-HT在IBS發(fā)病中起到非常重要作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT幾乎全部是由位于胃腸腺腔基底部的嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生、貯存和再攝取。KOSOLA研究發(fā)現(xiàn)[11]，IBS患者結(jié)腸黏膜中的5-HT和腎上腺能神經(jīng)支配的腸嗜鉻細(xì)胞顯著增多，并通過腦-腸軸調(diào)節(jié)，最終影響胃腸道動力及內(nèi)臟感覺。人和動物實驗發(fā)現(xiàn)，腸黏膜受到刺激并產(chǎn)生蠕動，可以反射性的引起5-HT釋放，5-HT作用腸黏膜上皮內(nèi)的5-HT受體，調(diào)節(jié)腸道動力及電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。在IBS患者中，5-HT信號改變，從而引起腸內(nèi)和腸外癥狀[11-15]。本實驗通過測定回盲部黏膜中5-HT濃度的變化，研究西蘭司瓊對IBS的治療作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，西蘭司瓊觀察組患者回盲部黏膜5-HT濃度較治療前及對照組有升高，且與其他文獻(xiàn)記載的非IBS患者的濃度接近，說明西蘭司瓊具有調(diào)節(jié)5-HT信號的作用，經(jīng)過一段時間治療，可以使其恢復(fù)至正常濃度，減小IBS癥狀，起到一定的治療作用。

綜上所述，西蘭司瓊是一種5-HT3受體拮抗劑，對IBS患者的治療顯效率和總有效率都較高，對IBS患者腹痛緩解效果以及腸道功能的改善，包括減少排便急迫天數(shù)、減少排便次數(shù)以及產(chǎn)生成形大便均有提高。本實驗過程并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，說明西蘭司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，具有較高的安全性，與文獻(xiàn)記載的其不良反應(yīng)的結(jié)果一致[13]，說明西蘭司瓊是一種安全有效的治療IBS藥物，具有較大的臨床應(yīng)用價值。

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Clinical observation and mechanism discussion on treating irritable bowel syndrome by Cilansetron

Qian Wang1,Yan-bing Zhu2,Meng Zhang1
(1.Department of Gastroenterology;2.Department of Neurosurgery, Kailuan General Hospital,Tangshan,Hebei 063000,China)

ObjectiveTo study the clinical effect of Cilansetron on treating irritable bowel syndrome(IBS), and investigate its mechanism.MethodsEighty patients with irritable bowel syndrome were randomly divided into two groups:observation group (46 cases,oral Cilansetron 8mg tid for 6 days)and control group(34 cases,oral vitamin C tablets 50mg tid for 6 days)between July 2014 and October 2015.The results of treatment were evaluated using the RomeⅢ criteria,and the number and degranulation rate of MC in blind back mucosa were measured by immunohistochemical method,and the concentration of 5-HT was measured with the HPLC electrochemical method.The incidences of adverse side effects and the response rates were recorded during the process.ResultsThe value of the efficiency and total efficiency in the observation group were significantly different from those in the control group (P＜0.05).The number of MC and the MC degranulation rate in the observation group were significant lower than those in the control group (P＜0.05), and the concentration of 5-HT in the observation group was also significant higher than that in the control group(P＜0.05).The changes of number of MC,MC degranaulation rate and the concentration of 5-HT in the observation group were more obvious than those in the control group (P＜0.05).ConclusionsCilansetron has significant therapeutic effect on IBS,with reducing the number of ileocecal mucosa MC and the degranulation rate,and regulating the 5-HT signaling pathway to regulate bowel movements.

Cilansetron;irritable bowel syndrome;mast cell;5-serotonin

R975

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.18.021

1005-8982（2017）18-0102-04

2016-09-26