陳茹芬，葉偉堅(jiān)，羅劍彬，劉苑紅，黎秀娟

（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 惠州 516001）

碘131聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)患者骨代謝的影響

陳茹芬，葉偉堅(jiān)，羅劍彬，劉苑紅，黎秀娟

（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 惠州 516001）

目的探討碘131聯(lián)合甲巰咪唑用于治療甲亢患者的療效，分析其對(duì)患者骨代謝指標(biāo)及CXC趨化因子配體10（CXCL10）、CC趨化因子配體22（CCL22）水平的影響。方法選取2013年11月-2015年11月惠州市中心人民醫(yī)院收治的184例甲亢患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者給予碘131聯(lián)合甲巰咪唑進(jìn)行治療，對(duì)照組患者僅給予甲巰咪唑進(jìn)行治療。治療2個(gè)月，對(duì)比兩組患者的甲狀腺功能，骨代謝指標(biāo)及血清CXCL10、CCL22水平。結(jié)果經(jīng)治療后兩組患者的總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及游離四碘甲狀腺原氨酸（TT4）水平均降低，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組的治療總有效率為93.47%，高于對(duì)照組(76.1%)（P＜0.05）；經(jīng)治療后兩組患者的血清降鈣素（CT）、骨鈣素（BGP）水平降低，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，兩組患者的PTH水平均升高，實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者的血清CXCL10、CCL22水平降低，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。結(jié)論小劑量碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)患者能夠有效改善患者的甲狀腺功能及骨代謝情況，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的失衡，降低CXCL10、CCL22表達(dá)水平，改善患者的臨床狀況。

碘131；甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進(jìn)；骨代謝

甲狀腺功能亢進(jìn)簡(jiǎn)稱甲亢，是一種全身系統(tǒng)代謝率增高的綜合征，多由患者甲狀腺分泌過多引發(fā)，表現(xiàn)為心悸、食欲亢進(jìn)等[1-2]。若治療不及時(shí)患者將出現(xiàn)甲狀腺危象等并發(fā)癥[3]。手術(shù)、131I放射治療及抗甲狀腺藥物治療是治療甲亢的主要方法，后2種治療方式分別占32%和67%[4]。單純抗甲狀腺藥物存在治療依從性差，復(fù)發(fā)率高的問題[5]。131I放射治療費(fèi)用低、治愈率高，但是卻存在可能終身甲狀腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究考察2種方法聯(lián)合使用的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年11月-2015年11月在廣東省惠州市中心人民醫(yī)院收治的184例甲亢患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表的方法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各92例。實(shí)驗(yàn)組：男性35例，女性57例；年齡12～73歲，平均（39.4±4.2）歲；病程1個(gè)月～5.0年，平均（9.65±4.02）個(gè)月。對(duì)照組：男性39例，女性53例；年齡13～72歲，平均（40.2±4.4）歲；病程1個(gè)月～5.3年，平均（9.72±4.43）個(gè)月。兩組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔橥?，自愿參加此次研究；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥者；②肝腎功能及心功能正常者；③同意藥物治療方案者；④無吸煙史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠及哺乳期婦女；②合并甲狀腺危象者；③藥物過敏史患者；④其他自身免疫性疾病病史者。

1.2 治療方法

所有患者按照常量方法給予甲巰咪唑（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，H12020700）進(jìn)行治療，具體方法為：口服，2次/d，15mg/次。實(shí)驗(yàn)組患者治療前先結(jié)合甲狀腺B超、觸診法及甲狀腺放射性核素掃描計(jì)算出甲狀腺重量，在上述常規(guī)方法的基礎(chǔ)上給予小劑量131I（原子高科股份有限公司，H10960247）進(jìn)行放射治療，劑量為1 110～1 850 kBq/g。計(jì)算得131I給藥劑量為96～146 MBq，平均（132.1±25.3）MBq，開始治療后口服1次。所有患者均連續(xù)治療2個(gè)月。治療后跟蹤隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 甲狀腺功能 治療前及治療2個(gè)月后測(cè)定患者甲狀腺功能。主要包括血清總甲狀腺素（total thyroxine，TT4），總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal Triiodothyronine，TT3），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3），游離甲狀腺素（free thyroxine, 3，5，3'，5'-tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。采集患者清晨空腹靜脈血，分離血清口采用SN-6100型甲狀全自動(dòng)放免計(jì)數(shù)器（上海核所日環(huán)光儀器有限公司）進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 治療效果 若患者甲亢癥狀消失，且T3、T4及甲狀腺恢復(fù)大小，維持時(shí)間＞6個(gè)月則判定為治愈；若患者甲亢癥狀部分好轉(zhuǎn)，且T3、T4及甲狀腺大小明顯降低但未恢復(fù)正常則判定為好轉(zhuǎn)；若患者癥狀完全沒有好轉(zhuǎn)則判定為無效?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 骨代謝指標(biāo) 治療前及治療2個(gè)月后測(cè)定患者骨代謝指標(biāo)?；颊哐褰碘}素（calcitonin，CT）和骨鈣素（bone gla protein，BGP）采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定；甲狀旁激素（parathyroid hormone，PTH）采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。試劑盒分別購自上海心語生物科技有限公司和深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司。

1.3.4 血清 CXC趨化因子配體 10（CXC chemokine ligand-10，CXCL10）和CC趨化因子配體22（CC chemokine ligand-22，CCL22）水平 治療前及治療2個(gè)月后測(cè)定患者的血清CXCL10與CL22的水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立資料t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)資料t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況

治療前兩組患者的甲狀腺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者的TT3、TT4、FT3及FT4水平均較治療前下降（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者降低幅度小于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者治療前后TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床療效

連續(xù)治療2個(gè)月后隨訪6個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組患者總有效率為93.47%（70/92），對(duì)照組患者總有效率為76.1%（86/90），兩組頻數(shù)合并進(jìn)行Ridit分析，臨床療效的等級(jí)有差異（U=10.784，P=0.00）；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.78，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組患者的總體治療效果優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表1 兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較 （n=92，±s）

表1 兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較 （n=92，±s）

組別FT3/（pmol/L）FT4/（pmol/L）TT3/（μg/L）TT4/（μg/L）TSH/（UIV/ml）治療后對(duì)照組 12.01±5.03 7.67±0.83 3.36±1.02 226.3±41.2 4.33±1.22 4.62±2.12 134.3±27.5 2.09±1.02 30.22±9.02 19.07±4.89實(shí)驗(yàn)組 12.13±5.22 6.26±1.03 3.41±1.04 223.9±38.3 4.43±1.02 4.64±2.03 102.3±21.9 1.70±0.77 30.01±8.22 16.33±3.23 t值 0.159 10.224 0.329 0.566 0.603 0.065 8.731 2.927 0.165 4.484 P值 0.874 0.000 0.742 0.572 0.547 0.948 0.000 0.004 0.869 0.000治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療后治療后治療前

2.3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)變化情況

兩組患者的骨代謝指標(biāo)治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)治療后，兩組患者的BGP及CT水平均降低，且實(shí)驗(yàn)組患者降低幅度＜對(duì)照組患者（P＜0.05）；經(jīng)治療后兩組患者的PTH水平均升高，且實(shí)驗(yàn)組患者的升高幅度＜對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后CXCL10、CCL22水平

兩組患者治療前CXCL10、CCL22水平相當(dāng)（P＞0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者的CXCL10、CCL22水平均降低，且實(shí)驗(yàn)組患者的下降幅度低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者臨床治療效果比較 [n=92，例（%）]

表3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 （n=92，±s）

表3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 （n=92，±s）

組別BGP/（ng/L）CT/（ng/ml）PTH/（ng/ml）治療后對(duì)照組 14.23±5.34 8.92±3.12 54.02±6.03 62.01±15.2 83.35±11.57 77.53±8.71實(shí)驗(yàn)組 14.52±4.33 6.53±2.01 53.83±14.2 67.22±13.2 83.11±11.29 72.31±8.44 t值 0.405 6.177 0.118 2.482 0.142 4.128 P值 0.686 0.000 0.906 0.014 0.887 0.000治療前治療后治療前治療后治療前

表4 兩組患者治療前后CXCL10和CCL22水平比較（n=92，ng/L，±s）

表4 兩組患者治療前后CXCL10和CCL22水平比較（n=92，ng/L，±s）

組別CXCL10CCL22治療后對(duì)照組 62.3±15.9 46.2±6.3 159.2±21.3 151.3±21.5實(shí)驗(yàn)組 62.5±16.0 23.5±6.1 160.0±22.9 142.2±18.4 t值 0.085 24.829 0.245 3.084 P值 0.932 0.000 0.806 0.002治療前治療后治療前

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)是臨床較為常見的內(nèi)分泌疾病，患者多甲狀腺或甲狀腺激素水平異常增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者全身系統(tǒng)興奮性增加[7]。目前該疾病多采用藥物治療的方法，常用的藥物包括甲狀腺藥物及碘131，前者主要通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性實(shí)現(xiàn)治療目的，具有可逆、不會(huì)造成永久性甲狀腺功能減低的優(yōu)勢(shì)[8]。但是甲狀腺藥物也存在著肝損傷、關(guān)節(jié)疼痛等多種副作用，用藥時(shí)間長，患者依從性低[9]。碘131通過進(jìn)入人體后能夠抑制甲狀腺激素合成，從而起到治療甲亢的作用，但卻有發(fā)生永久性甲減的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)T發(fā)患者出現(xiàn)甲狀腺危象[10]。在此研究中筆者通過將小劑量碘131聯(lián)合甲巰咪唑應(yīng)用于甲亢患者，期望能在有效控制甲亢的同時(shí)，減少永久性甲減、甲狀腺危象等風(fēng)險(xiǎn)。

本結(jié)果顯示，應(yīng)用碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療的實(shí)驗(yàn)組患者，其TT3、TT4、FT3及FT4的水平在治療后高于單用甲巰咪唑治療的對(duì)照組。這說明，聯(lián)合應(yīng)用碘131能夠更加有效的控制甲亢。其原因可能是，碘131能被甲狀腺濾泡攝取吸收，從而濃集在功能性甲狀腺組織中，能夠特異性的破壞甲狀腺組織，減少甲狀腺素形成，從而提高臨床治療效果[11]。連續(xù)治療2個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組患者總有效率為93.47%，對(duì)照組患者總有效率為76.1%，說明聯(lián)合應(yīng)用碘131與甲巰咪唑具有較好的治療效果。

此外，筆者還評(píng)估治療方案對(duì)患者骨代謝能力的影響。甲亢患者因甲狀腺激素水平異常，往往存在明顯的骨代謝紊亂，一般表現(xiàn)為患者血漿CT、BGP水平上升而PTH水平下降。這是因?yàn)榧谞钕偌に厮竭^高，骨吸收大于骨形成，患者血鈣升高，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制甲狀旁腺生成，PTH水平下降[12]。研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后CT、BGP水平明顯升高，PTH水平降低，且實(shí)驗(yàn)組患者變化幅度明顯＜對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合應(yīng)用碘131與甲巰咪唑能夠較快的糾正骨代謝紊亂，可在一定程度上反應(yīng)全身系統(tǒng)循環(huán)得到一定改善。

CXCL10是ELR-CXC亞家族的趨化因子，能夠趨化Th1輔助細(xì)胞局部聚集，發(fā)揮免疫效應(yīng)，CXCL10可由甲狀腺細(xì)胞分泌[13-14]。CCL22是Th2細(xì)胞的刺激和招募因子，能夠誘發(fā)Th2細(xì)胞表達(dá)，從而達(dá)到Th1/Th2細(xì)胞平衡，以實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答[15]。研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者的CXCL10與CCL22均降低，且實(shí)驗(yàn)組降低幅度更大（P＜0.05）。揭示小劑量碘131還可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡來發(fā)揮治療作用。

綜上所述，小劑量碘131與甲巰咪唑聯(lián)合使用，對(duì)甲亢患者甲狀腺功能和骨代謝異常的狀況能較快糾正，同時(shí)通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞失衡提高療效，值得推廣應(yīng)用。

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Effect of iodine 131 combined with Methimazole on bone metabolism in patients with hyperthyroidism

Ru-fen Chen,Wei-jian Ye,Jian-bin Luo,Yuan-hong Liu,Xiu-juan Li
(Department of Nuclear Medicine,Huizhou Central People's Hospital, Huizhou,Guangdong 516001,China）

Objectives To analyze the influence of iodine 131 combined with Methimazole on bone metabolism and serum CXCL10,CCL22 in patients with hyperthyroidism.MethodsA total of 184 patients with hyperthyroidism from November 2013 to November 2015 were randomly divided into experimental group (92 cases)and control group (92 cases).The patients in the experimental group were treated with iodine 131 combined with Methimazole and the patients in the control group were treated with only Methimazole.The thyroid function,the bone metabolism index and the levels of serum CXCL10 and CCL22 were evaluated and compared after treatment for 2 months.ResultsThe levels of TT3,TT4,FT3and FT4all declined in the two groups,and declined more obviously in the experimental group than in the control group (P＜0.05).The total effective rate in the experimental group was 93.47%,which was significantly higher than that in the control group(P＜0.05).The levels of CT and BGP declined in the two groups,but more obvious in the experimental group(P＜0.05).The level of PTH increased in the two groups,but more significant in the experimental group (P＜0.05).The levels of CXCL10 and CCL22 decreased in the two groups,but more significant in the experimental group than in the control group (P＜0.05).ConclusionsA small dose of iodine 131 combined with Methimazole can significantly improve the thyroid function and bone metabolism,correct the imbalance ofTh1/Th2,lower the levels of CXCL10 and CCL22 and improve the patients'condition.

iodine 131;Methimazole;hyperthyroidism;bone metabolism

R581.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.18.017

1005-8982（2017）18-0083-04

2016-09-12