鐘兵　王勇

【摘 要】 應(yīng)用現(xiàn)代科學技術(shù)、方法研究中醫(yī)辨證的規(guī)律對中醫(yī)學的發(fā)展具有重要意義，是中醫(yī)辨證客觀化研究的基礎(chǔ)。為探討強直性脊柱炎中醫(yī)辨證規(guī)律，評估中醫(yī)辨證客觀化的可行性，從免疫炎癥、骨代謝指標、影像學改變以及基因遺傳背景、疾病活動度等方面，以文獻綜述的形式探討其與AS中醫(yī)辨證的相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強直性；中醫(yī)辨證；客觀化；文獻綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱等中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎癥性疾病，肌腱端炎為本病的特征性病理改變。反復(fù)的肌腱端炎癥最終導(dǎo)致韌帶骨化、脊柱強直，致殘率高。中醫(yī)學并無AS直接的描述，從癥狀來看，AS屬中醫(yī)學“痹證”“骨痹”范疇。目前關(guān)于AS的中醫(yī)學病名，大多推崇焦樹德“大僂”之說。僂者，“曲脊也”，大僂較形象地描述了AS的主要臨床表現(xiàn)，較痹證、骨痹更為準確。雖病名得到較一致的公認，但縱觀諸多文獻，AS的中醫(yī)辨證仍存在多而雜的現(xiàn)象，國內(nèi)學者的文獻綜述發(fā)現(xiàn)AS的辨證分型從最少4個證型到最多可達11個證型[1]，極大地影響了AS中醫(yī)診療的推廣。筆者認為，在西醫(yī)學快速發(fā)展的今天，結(jié)合西醫(yī)學相關(guān)的炎癥、免疫、骨代謝和影像等指標變化情況的客觀化辨證分析，可能是解決上述問題的關(guān)鍵。

1 免疫炎癥指標與AS的中醫(yī)辨證

急性期反應(yīng)物是反應(yīng)炎癥程度的標志，常用指標如紅細胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等均可反應(yīng)AS患者的炎癥活動情況，且與AS的影像學進展和功能障礙密切相關(guān)[2]。孫玉萍[3]對80例AS患者的回顧性分析顯示，濕熱痹阻證患者的ESR和CRP顯著高于腎陰虧虛證及腎陽虧虛證患者，后二者間差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05）?；蓰惣t等[4]發(fā)現(xiàn)，寒濕痹阻和濕熱內(nèi)盛型AS患者ESR、CRP升高的比例顯著高于肝腎虧虛型，寒濕和濕熱型之間差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05）?？上У氖亲髡卟]有對ESR、CRP的數(shù)值進行比較，所以無從得知在ESR、CRP升高的程度上，寒濕和濕熱二者之間有無差異。李志遠等[5]的研究顯示，ESR、CRP在各證型之間差異有統(tǒng)計學意義

（P < 0.05），其中濕熱痹阻型的ESR、CRP水平最高，補充了惠麗紅等研究中的缺憾。另外，馬桂琴等[6]采用非條件性Logisitc回歸方法建立了各AS主要證候的辨證模型，其中ESR值在濕熱阻絡(luò)與非濕熱阻絡(luò)證的鑒別中有顯著意義，進一步揭示了急性期反應(yīng)物在熱證鑒別中的作用。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種與炎癥相關(guān)的細胞因子，在AS的發(fā)病過程中居于核心地位，TNF-α拮抗劑廣泛用于AS的治療。林昌松等[7]

觀察濕熱與非濕熱組AS患者血清IL-6、TNF-α水平的差異，發(fā)現(xiàn)濕熱組顯著高于非濕熱組和健康對照組。張皖東等[8]的研究進一步證實了ESR、CRP、TNF-α水平在濕熱型患者中均顯著高于血瘀型和督寒型。上述研究提示ESR、CRP、IL-6和TNF-α等炎癥相關(guān)指標可作為AS中醫(yī)辨證分型的依據(jù)，尤其在鑒別“邪實（濕熱）”或是“正虛（腎虛）”上有重要價值。s

細胞粘附分子是一類膜表面糖蛋白，參與細胞與細胞間、細胞與細胞外基質(zhì)間的相互作用，在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等諸多生理和病理過程中發(fā)揮重要的生物學作用，研究證實AS患者細胞間粘附分子升高，且與疾病活動度相關(guān)[9]。董秋梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清中可溶性血管細胞黏附分子的表達在腎虛督寒證與邪及肝肺證之間有顯著性差異，而可溶性細胞間粘附分子-1的表達在各中醫(yī)證型間均無顯著性差異。

腸道炎癥是AS的臨床表現(xiàn)之一，與外周型脊柱關(guān)節(jié)炎相比，AS的慢性腸道炎癥發(fā)生率更高[11]。HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠可自發(fā)出現(xiàn)脊柱炎，但在無菌環(huán)境下不發(fā)生脊柱炎癥，提示了微生物在AS發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。國內(nèi)學者在此基礎(chǔ)上觀察AS患者大便肺炎克雷伯桿菌的檢出率，發(fā)現(xiàn)AS活動期檢出率顯著高于非活動期及健康對照組，且與中醫(yī)辨證分型相關(guān)，其中濕熱型患者顯著高于瘀血型、腎虛型[12]。但該法對標本留取、檢測手段等要求高，僅適合在有相關(guān)細菌檢測、培養(yǎng)條件的單位開展，不適合推廣應(yīng)用。

盡管未能在AS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)特異性抗體，但AS仍被認為是一種自身免疫性疾病。研究顯示AS患者調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的比例較健康對照組低，提示其存在免疫功能的失調(diào)[13]。那么Treg細胞比例與中醫(yī)證型有無關(guān)系呢？國內(nèi)學者研究了

116例AS患者的CD4+CD25+CD127-的Treg細胞比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)督寒型AS患者的Treg細胞比例顯著低于濕熱型和血瘀型[8]。這提示T細胞亞群可能用于AS的中醫(yī)辨證分型，進一步可行Th1、Th2、Th17及NK、B等細胞亞群與AS中醫(yī)辨證之間的關(guān)系研究，以總結(jié)其規(guī)律。另外，李志遠等[5]通過聚類分析將108例AS患者的臨床證候分為4個中醫(yī)證型，并分析了免疫球蛋白IgA、IgG、IgM與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，結(jié)果顯示免疫球蛋白與中醫(yī)證型無關(guān)。

2 骨代謝指標與AS的中醫(yī)辨證

AS患者以韌帶骨化、脊柱強直為特點，晚期出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、駝背畸形等改變，骨代謝指標可能反應(yīng)上述病變過程。AS在中醫(yī)屬“骨痹”范圍，《素問·痹論》指出“五臟皆有所合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也。故骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……”，由此可見AS的內(nèi)在因素為腎虛，而腎者主骨生髓，與骨代謝指標密切相關(guān)。

陶慶文等[14]觀察了骨密度在不同中醫(yī)證型之間的差異，結(jié)果顯示，與健康對照組比較，除邪痹肢節(jié)證組骨密度無顯著性差異外，腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪及肝肺證組的骨密度均有顯著性降低。遺憾的是作者并沒有進行各中醫(yī)證型間骨密度的差異性比較。孔維萍等[15]分析了1051例AS患者骨密度水平與中醫(yī)證型的差異性，結(jié)果顯示除濕熱傷腎證的股骨頸骨密度與邪及肝肺證有差異外，其余證型間均無差異。該作者進一步分析了骨代謝指標與中醫(yī)證型的相關(guān)性，結(jié)果顯示骨生成指標中的血清骨鈣素（BGP）在濕熱傷腎證患者中的水平顯著高于腎虛督寒證和邪及肝肺證，其他骨生成指標如Ⅰ型膠原羧基端延長肽（CICP）和血清骨堿性磷酸酶（BALP）、骨吸收指標如

Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（CTX）和尿脫氧吡啶啉（DPD）以及鈣調(diào)激素如降鈣素（H-CT）和甲狀旁腺激素（PTH）等在各中醫(yī)證型間均無明顯差異。分析以上研究結(jié)果，可知AS患者可能有骨代謝指標的異常，但似乎與中醫(yī)證候無關(guān)，不能作為中醫(yī)辨證的客觀化依據(jù)。

吳春雷等[12]觀察AS患者的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS患者的平均ACTH水平顯著低于健康對照組，其中腎虛型的ACTH水平低于瘀血型和濕熱型，尤以慢性期ACTH水平最低。提示ACTH水平可以反映AS患者腎虛的程度，對鑒別患者有無腎虛及其程度有一定的意義。

3 影像學改變與AS的中醫(yī)辨證

眾所周知，影像學改變是診斷AS不可或缺的必備條件之一，無論是1984年ACR修訂的紐約標準，還是2009年ASAS的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類標準，均強調(diào)影像學的重要性。國內(nèi)學者對骶髂關(guān)節(jié)X線改變分級水平與中醫(yī)證候的相關(guān)性進行研究，結(jié)果顯示骶髂關(guān)節(jié)X線Ⅱ級改變在鑒別濕熱阻絡(luò)與非濕熱阻絡(luò)證間有重要意義，而股骨頭壞死或骶髂關(guān)節(jié)X線Ⅳ級改變可用于鑒別瘀血阻絡(luò)證與非瘀血阻絡(luò)證[6]。王廣生[16]觀察76例AS患者X線和CT的影像學改變與中醫(yī)辨證的相關(guān)性，結(jié)果顯示，寒濕痹阻型影像學表現(xiàn)多屬Ⅰ級，痰瘀阻滯型3級均可見且Ⅱ級為主，肝腎虧虛型則均為Ⅲ級，揭示中醫(yī)證型與疾病的發(fā)展及分期有關(guān)，早期多為寒濕痹阻型，進展期多是痰瘀阻滯型，晚期則多為肝腎虧虛型。由此可見，影像學對AS的中醫(yī)辨證分型具有一定的指導(dǎo)意義。

隨著中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎分類標準的提出，學界越來越傾向于AS的早期診斷，這使得MRI成為診斷與評估AS的主要影像學指標。目前尚無MRI影像學改變與AS中醫(yī)辨證相關(guān)性分析的研究，但鑒于MRI提示的骨髓水腫信號與炎癥的密切相關(guān)性，有理由相信MRI影像學改變必能為AS的中醫(yī)辨證提供重要的客觀化依據(jù)。

4 其他客觀化指標與AS中醫(yī)辨證的關(guān)系

HLA-B27是AS診斷的重要提示，也是中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類診斷依據(jù)之一，可見于約90%左右的AS患者，也是目前在非遺傳性疾病中發(fā)現(xiàn)的與疾病相關(guān)性最強的易感基因。國內(nèi)多篇研

究[4，17-18]均顯示HLA-B27與中醫(yī)辨證無關(guān)，但也有學者認為與中醫(yī)證型有關(guān)，如田黎[19]發(fā)現(xiàn)腎虛濕熱痹阻型與腎陰虛、腎陽虛型HLA-B27陽性率分別為95%、55%、35%，兩兩比較均有顯著性差異。HLA-B27有多個亞型，不同亞型在各人種的分布不同，與AS發(fā)病的相關(guān)性也不同。截止到2017年1月，目前已發(fā)現(xiàn)213個HLA-B27的等位基因，編碼160個蛋白質(zhì)亞型[20]。其中HLA-B*27：05分布最為廣泛，HLA-B*27：04則多見于中國及其他亞洲人群，兩者均與AS相關(guān)。林昌松等[17]采用PCR-SSP方法分析了15例HLA-B27陽性AS患者的亞型及與中醫(yī)辨證的關(guān)系，結(jié)果顯示HLA-B*27：04亞型占絕對優(yōu)勢（陽性率66.7%，10/15），其陽性率在濕熱型與非濕熱型間無明顯差異。但該研究樣本量小，尚需擴大研究樣本以進一步明確HLA-B27亞型與中醫(yī)辨證的關(guān)系。

Bath AS疾病活動指數(shù)（BASDAI）和功能指數(shù)（BASFI）以及AS疾病活動性評分（ASDAS）是臨床上最常用的AS評估參數(shù)。張皖東等[8]的研究提示，濕熱證AS患者BASDAI、ASDAS顯著高于督寒證和血瘀證患者，說明濕熱證的疾病活動度相對督寒證和血瘀證為高?？拙S萍等[21]直接將AS分為熱證和寒證2組，發(fā)現(xiàn)熱證組BASDAI評分顯著高于寒證組，而BASFI評分在兩證型間差異無統(tǒng)計學意義。進一步提示AS的疾病活動度有助于熱證與寒證的鑒別。

馬桂琴等[6]檢測了AS患者的血清睪丸酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非腎陽虛證者相比，腎陽虛證者的血清睪丸酮水平顯著性升高，提示血清睪丸酮值升高與腎陽虛證密切相關(guān)，可能作為腎陽虛證的鑒別要素。吳春雷等[12]還分析了血纖維蛋白原（APL）與中醫(yī)辨證的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)APL升高主要見于血瘀證AS患者。

5 小 結(jié)

綜上所述，醫(yī)學尤其是計算機智能醫(yī)療的發(fā)展均對疾病中醫(yī)辨證的客觀化提出了新的要求。在回顧既往研究的基礎(chǔ)上，筆者發(fā)現(xiàn)諸多炎癥、免疫、影像及其他指標等，均可作為AS患者中醫(yī)辨證的客觀化依據(jù)，尤其是ESR、CRP、TNF-α、BASDAI評分、X線分期等在中醫(yī)實證與虛證、熱證與寒證的鑒別上有重要價值，而血清ACTH下降和睪丸酮水平的升高則有助于腎虛證的診斷?？偨Y(jié)和利用這些規(guī)律，必將促進AS的中醫(yī)診治水平。

6 參考文獻

[1] 吳超，婁玉鈐，楊亞飛，等.強直性脊柱炎中醫(yī)辨證分型研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（6）：69-72.

[2] Chen CH，Chen HA，Liao HT，et al.The clinical usefulness of ESR，CRP，and disease duration in ankylosing spondylitis：the product of these acute-phase reactants and disease duration is associated with patient's poor physical mobility[J].Rheumatol Int，2015，35（7）：1263-1267.

[3] 孫玉萍.強直性脊柱炎辨證分型與紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白相關(guān)性[J].河北中醫(yī)，2012，34（6）：949-950.

[4] 惠麗紅.強直性脊柱炎證型與HLA-B27的檢驗價

值[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2013，9（9）：196-197.

[5] 李志遠，黃熙謀，利云峰，等.嶺南強直脊柱炎中醫(yī)證型分布規(guī)律及相關(guān)因素關(guān)系分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2016，18（2）：132-134.

[6] 馬桂琴，馮興華.強直性脊柱炎證候規(guī)范化研究初

探[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2003，18（12）：732-734.

[7] 林昌松，陳紀藩，李小兵，等.強直性脊柱炎中醫(yī)證型與IL-6、TNF-α相關(guān)性的初步觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2005，40（7）：295-296.

[8] 張皖東，曹云祥，葛瑤，等.強直性脊柱炎中醫(yī)辨證分型與免疫炎癥指標的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)

基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2014，20（10）：1384-1387.

[9] Liu R，Yue Z，Peng X，et al.Association Between Intercel

lular Adhesion Molecule-1，-2，-3 Plasma Levels and Disease Activity of Ankylosing Spondylitis in the Chinese Han Population[J].Spine（Phila Pa 1976），2016，41（10）：E618-E624.

[10] 董秋梅，閻小萍.強直性脊柱炎sICAM-1、sVCAM-1水平變化與中醫(yī)證型相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13（5）：18-19，43.

[11] Kabeerdoss J，Sandhya P，Danda D.Gut inflammation and microbiome in spondyloarthritis[J].Rheumatol Int，2016，36（4）：457-468.

[12] 吳春雷，吳云剛，呂存賢，等.強直性脊柱炎辨病與辨證關(guān)系初探[J].浙江中醫(yī)學院學報，2002，26（3）：38-39.

[13] Duan Z，Gui Y，Li C，et al.The immune dysfunction in

ankylosing spondylitis patients[J].Biosci Trends，

2017，11（1）：69-76.

[14] 陶慶文，閻小萍，金笛兒，等.強直性脊柱炎骨密度變化與中醫(yī)辨證分型關(guān)系探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24（9）：843.

[15] 孔維萍，閻小萍，張衛(wèi)，等.強直性脊柱炎患者骨密度、骨代謝指標與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17（4）：328-332.

[16] 王廣生.強直性脊柱炎的中醫(yī)辨證分型與影像學觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，9（10）：890-891.

[17] 林昌松，田敏，陳紀藩，等.強直性脊柱炎中醫(yī)證型與HLA-B27相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2008，16（2）：4-7.

[18] 張華東，趙冰，周廣軍.強直性脊柱炎中醫(yī)證型及HLA-B27的Bath活動和功能指數(shù)評價[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2005，12（12）：13-15.

[19] 田黎.強直性脊柱炎證型與HLA-B27及免疫炎癥指標相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（36）：66-67.

[20] Khan MA.An Update on the Genetic Polymorphism of HLA-B*27 With 213 Alleles Encompassing 160 Subtypes（and Still Counting）[J].Curr Rheumatol Rep，2017，19（2）：9.

[21] 孔維萍，朱笑夏，金玥，等.強直性脊柱炎寒、熱不同證型的骨密度與疾病活動度特點[J].中日友好醫(yī)院學報，2015，29（3）：151-153，157.

收稿日期：2017-05-31；修回日期：2017-07-01