毛 妮， 張 蕾， 鄒真真

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 山東 濟南 250000)

依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血患者NO ET和血液流變學指標的影響

毛 妮， 張 蕾， 鄒真真

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 山東 濟南 250000)

目的：探討依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血患者一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)和血液流變學指標的影響。方法：116例急性腦出血患者隨機分為實驗組(n=58)和對照組(n=58)。均給予常規(guī)對癥治療，實驗組給予依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，對照組僅給予達拉奉治療。評價兩組治療療效，治療前后行血管內(nèi)皮功能及血液流變學指標檢測。結果：實驗組治療總有效率為86.21%高于對照組70.69%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療前各項血管內(nèi)皮細胞功能指標、血液流變學指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后各項血管內(nèi)皮細胞功能指標、血液流變學指標水平均改善，與治療前相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且實驗組治療后NO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平均高于對照組，ET-1水平低于對照組，高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及纖維蛋白原水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均未見嚴重不良反應。結論：依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可通過顯著調(diào)節(jié)急性腦出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流變學狀態(tài)實現(xiàn)提高臨床療效的目的。

依達拉奉； 神經(jīng)節(jié)苷脂； 急性腦出血； NO； ET-1； 血液流變學

急性腦出血多好發(fā)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有起病急、病情重、致殘和致死率高的特點。作為非外傷性腦實質內(nèi)的自發(fā)性出血，其病因多樣，但多數(shù)學者認為其主要是由高血壓小動脈硬化的血管破裂引起，即在長期高血壓和(或)腦動脈硬化的情況下出現(xiàn)的以基底節(jié)區(qū)、頂葉、顳葉等部位的腦實質出血，由于其發(fā)病機制與顱內(nèi)血腫、水腫導致顱內(nèi)壓升高造成對周圍神經(jīng)組織的壓迫有關，故腦組織損害風險高，損害較為嚴重[1,2]。有研究表明，急性腦出血發(fā)病后30d病死率可達30%以上，而存活的患者中接近30%亦殘留不同程度的神經(jīng)功能損傷甚至殘疾[3]。血管內(nèi)皮細胞功能、血液流變學在急性腦出血的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，近年來大量臨床薈萃分析表明有效的內(nèi)科保守可通過改善血管內(nèi)皮功能與血液流變學指標而達到理想的治療效果[4,5]。故本文以116例患者為對象，以血管內(nèi)皮細胞功能、血液流變學為評估指標，回顧性分析采用依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血的臨床效果?，F(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2014年3月至2016年8月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的116例急性腦出血患者為研究對象，均以入院順序給予編號，并以隨機數(shù)表法分為實驗組(n=58)和對照組(n=58)。實驗組男33例(56.90%)，女25例(43.10%)，年齡55～75(62.23±3.61)歲，出血部位包括基底節(jié)24例、頂葉18例、腦干10例、顳葉3例、小腦3例，其中腦卒中史23例、高血壓病史9例、糖尿病史9例、高脂血癥6例、心臟病史5例，合并以上兩種病史5例；對照組男35例(60.34%)，女23例(39.66%)，年齡56～73(64.86±4.09)歲，出血部位包括基底節(jié)28例、頂葉15例、腦干9例、顳葉4例、小腦2例，其中腦卒中史20例、高血壓病史10例、糖尿病史8例、高脂血癥7例、心臟病史5例，合并以上兩種病史4例；兩組性別比、年齡、腦出血部位等基線資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。入選標準：年齡18～80歲；符合中華神經(jīng)科學會確定的《各類腦血管病診斷要點》[6]中急性腦出血診斷標準，并經(jīng)頭顱CT證實為基底節(jié)區(qū)、頂葉等部位腦出血；入院至發(fā)病<72h；適合內(nèi)科保守治療或不具備手術指征；入院時格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)>5分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分5～22分；患者及家屬對治療方案知情，并了解本研究的目的和意義，且自愿參與；本研究取得我院倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重肝腎功能障礙、凝血功能障礙、嚴重出血傾向及活動性潰瘍；由外傷、靜脈畸形、動脈瘤、腫瘤破裂等血管性疾病引起的腦出血；小腦及腦干出血；有腦疝癥狀、外傷或感染；合并骨關節(jié)病、精神病、嚴重癡呆等影響臨床評價的疾?。蛔≡浩陂g確定接受外科治療；對本研究相關藥物過敏或正在參加其他藥物臨床試驗；病歷與隨訪資料不全。

1.2 治療方法:兩組患者均給予控制血壓、血脂、血糖及維持水、電解質平衡等常規(guī)對癥治療，配合口服瑞舒伐他丁(10mg/d)，靜脈滴注奧拉西坦注射液(4g/d)。在此基礎上實驗組患者給予30mL依達拉奉注射液(國藥準字H20031342，南京先聲東元制藥有限公司)+100mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，滴注時間≤30min，2次/d；并聯(lián)合60mg單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液(國藥準字H20083224，北京四環(huán)制藥有限公司)+100mL 0.9%的氯化鈉注射液靜脈滴注，滴注時間≤30min，1次/d；2周為1個療程。對照組患者僅給予達拉奉注射液治療，劑量同實驗組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價標準:參考全國第四屆腦血管病學術會議確定的腦出血療效判定標準[6]：①基本治愈：半身不遂及語言蹇潘消除，肌力達到IV～V級，生活基本能夠自理，NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級；②顯著進步：語言轉清，偏癱肢體恢復肌力至少達到Ⅱ級，部分生活能自理，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；③進步：偏癱、失語有改善，生活不能自理，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少18%～45%；④無變化：癥狀體征無明顯改善，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少或增加17%以下；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損NIHSS評分增加18%以上；總有效率=(基本治愈+顯著進步+進步)/例數(shù)×100%。

1.3.2 實驗室指標采集:兩組患者入院時及治療結束后空腹靜脈采血，3000r/min離心5min后取血清標本。血管內(nèi)皮功能指標：采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素(ET-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。血液流變學指標：采用血黏度分析儀檢測全血黏度值(高切、低切)、血漿黏度、紅細胞壓積，采用凝固法檢測纖維蛋白原水平。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較:實驗組治療總有效率為86.21%高于對照組70.69%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.13，P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較:兩組治療前各項血管內(nèi)皮細胞功能指標水平比較差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后血管內(nèi)皮細胞功能指標水平均改善，且實驗組治療后NO、VEGF水平均高于對照組，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮細胞指標比較±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較:兩組治療前各項血液流變學指標比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯改善，且實驗組高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及纖維蛋白原水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 安全性評估:兩組患者治療期間及治療后均未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能異?；蚺K器出血，血、尿常規(guī)、血糖、電解質均正常，實驗組僅1例在依達拉奉靜脈滴注期間出現(xiàn)臉紅、發(fā)熱癥狀，調(diào)整滴速后逐漸緩解；1例出現(xiàn)輕度皮疹，停藥后好轉。

3 討 論

臨床醫(yī)療理念及監(jiān)測技術的不斷進步使得腦血管病的相關評估手段及實驗室指標越來越多，對于急性腦出血患者而言，鑒于患者在肢體功能、神經(jīng)認知方面可能均存在不同程度的障礙，故血管內(nèi)皮功能及血液流變學等實驗室指標變化在疾病嚴重程度、治療效果評估及預后預測方面始終發(fā)揮著重要作用。

NO、VEGF、ET-1均為反映血管內(nèi)皮細胞功能的常見指標，其中NO作為血管內(nèi)皮產(chǎn)生和分泌的主要物質，可參與VEGF促進內(nèi)皮遷移過程、促進血管通透性等，而VEGF對促血管生長、血管內(nèi)皮細胞分裂、開放和建立側支循環(huán)等有積極作用，且NO可上調(diào)VEGF的表達[7]，臨床報道指出，VEGF在缺血半暗區(qū)血管生成以及神經(jīng)保護方面有重要意義[8]。同時，NO與前列環(huán)素、利鈉肽和雌激素等指標一起可抑制ET-1的產(chǎn)生，ET-1主要來源于成纖維細胞、心肌內(nèi)膜細胞、血管內(nèi)皮及平滑肌細胞，由剪切力和脈壓調(diào)控生成，并包括腎上腺素、血管緊張素、炎癥因子和低氧等。有相關體外研究表明[9]，ET-1收縮血管的能力是血管AngⅡ的10倍，是目前已知的最強血管收縮因子，而血管緊張素中最重要的組成部分是AngⅡ，可與血管緊張素受體結合，引起相應的生理效應，并可作用于血管平滑肌，使得全身微動脈收縮，影響動脈血壓，從而增加腦出血風險。絕大部分腦出血患者存在著血液流變學的異常，表現(xiàn)在全血黏度、血細胞比容、纖維蛋白原等指標增高，即血液處于高凝狀態(tài)，而高血壓、動脈粥樣硬化及血小板功能異常是導致ACI的主要原因，這些因素往往導致腦血管閉塞致使腦局部血液循環(huán)障礙，從而出現(xiàn)局限性腦組織缺血壞死[10]。近年大量薈萃分析表明，急性腦出血患者存在異常的血液流變學表現(xiàn)，高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及纖維蛋白原水平等指標的增高[11]。由于急性出腦出血與顱內(nèi)動脈高壓及動脈粥樣硬化斑塊破裂有關，當出血發(fā)作時，可出現(xiàn)腦部血液循環(huán)障礙，紅細胞聚集性和血漿黏度增高增強，血液流動速度減慢，同時，血液中高濃度脂肪更易在血管內(nèi)壁沉積，加重血管內(nèi)壁粗糙、硬化及狹窄，并加重神經(jīng)損傷[12]。故臨床學者認為，可通過改善急性腦出血患者血管內(nèi)皮功能、血液流變學異常來增強內(nèi)科治療效果及改善預后[13]。

依達拉奉屬新型自由基清除劑，具有脂溶性高、腦內(nèi)屏障通透率高的特點，能夠有效清除腦組織中由于缺血、缺氧引發(fā)的氧自由基，從而降低其對腦出血周圍細胞的損傷,尤其可減輕腦組織血管內(nèi)皮細胞損害，并有效緩解腦血管水腫[14]。動物實驗表明，對缺血、缺氧再灌注大鼠靜脈注射依達拉奉，可有效阻止腦梗死以及遲發(fā)性腦水腫，緩解和抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[15]。神經(jīng)節(jié)苷脂屬于復合型的糖脂，含有唾液酸，存在于哺乳動物神經(jīng)元細胞膜內(nèi)，可增強神經(jīng)生長因子活性，具有減輕腦水腫、保護腦神經(jīng)的效果[16]。李世英[17]等的臨床實驗指出，神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、生長、分化和再生，并可修復腦神經(jīng)和調(diào)控血清炎癥因子水平。王華英[18]等對急性腦梗死患者給予依達拉奉注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，結果發(fā)現(xiàn)臨床療效顯著，且安全性高。

本研究對實驗組患者給予依達拉奉注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，結果發(fā)現(xiàn)治療后與單純使用依達拉奉治療的對照組相比，NO、VEGF水平均顯著升高，ET-1水平顯著較低，且高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及纖維蛋白原水平均顯著降低，提示依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合用藥改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血液狀態(tài)效果更顯著。與喻莉[19]等的報道一致。趙玉娟[20]等的研究結果表明依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可進一步提高急性腦梗死的臨床療效。本研究實驗組治療總有效率為86.21%顯著高于對照組70.69%，亦表明依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可通過調(diào)節(jié)急性腦出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流變學狀態(tài)顯著提高臨床療效。兩組均未見嚴重不良反應，表明此聯(lián)合治療方案安全可靠，具有推廣價值。同時，依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂的協(xié)同作用仍需臨床進一步探討。

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山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目，(編號：2016WS0238)

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