李麗 王謹 鄭遠達 喻冰淇 陳建祥

放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的療效評價

李麗 王謹 鄭遠達 喻冰淇 陳建祥

目的 評價放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的有效性及安全性。方法 16例中晚期食管癌患者接受胸部X線調強放療50～60Gy/5～6周，同期予培美曲塞（500mg/m2）、卡鉑（AUC=5）化療，21d為1個周期；放化療結束后繼續(xù)原方案鞏固化療2個周期。治療結束后隨訪16（13，40）個月，采用實體瘤的療效評價標準（RECIST1.1）評價療效，采用常見不良事件評價標準3.0（CTCAE3.0）評價不良反應。結果 16例患者均完成治療。完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）15例；無進展生存（PFS）4例，病死12例（遠處轉移8例、局部進展3例、心力衰竭1例）。全組患者1、2年PFS率分別為44.0%、31.0%，PFS時間為9（6，40）個月；1、2年總生存（OS）率分別為69.0%、38.0%，OS時間為16（10，40）個月。不良反應以3、4級中性粒細胞減少為主，在粒細胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級食管炎。結論 放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌療效可靠，患者耐受性良好。

食管癌 放療 培美曲塞 卡鉑 生存曲線 不良反應

我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，不少食管癌患者在確診時已屬中晚期，常常不能手術根治。對于不能手術或拒絕手術的食管癌患者，同步放化療是標準的治療方法[1]，其中順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（PF方案）是最常用的同期化療方案，但其毒性較大，部分患者不能耐受。目前有研究證實培美曲塞作為一種新型的抗代謝類藥物，適用于非小細胞肺癌、惡性間皮瘤的臨床治療，對食管癌也有一定的療效[2-3]。此外，體外實驗證實培美曲塞可增強腫瘤細胞對放療的敏感性[4]；近期臨床研究亦表明放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期化療治療食管癌具有有效、安全、低毒的優(yōu)點[5-6]。因此，我們作了進一步研究，以評價食管癌放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的有效性及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2009年4月至2011年10月本院收治的16例食管癌患者，其中男12例、女4例；年齡42～77 [66.5（57，71）]歲；病灶長度1.5～12（5.3±3.1）cm；所有患者均無半年內體重下降超過10%。組織學分類（2002年WHO分類標準）：鱗癌15例，小細胞癌1例；腫瘤分期（2002年國際抗癌聯(lián)盟分期標準）：Ⅱb期8例，Ⅲ期6例，Ⅳa期2例；病變位置：頸段2例，胸上段3例，胸中段8例，胸下段3例；入院時美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分：0分4例，1分8例，2分4例。入組標準：病理學證實為不可切除的局部晚期食管癌（鱗狀細胞癌、腺癌等）；ECOG體力狀態(tài)評分為0～2分；第1秒用力呼氣量＞60.8L；Hb≥100g/L，PLT≥10×109/ml，中性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×109/ml；血清肌酐≤1.25倍的正常值上限值（UNL）或肌酐清除率≥60ml/min；血清膽紅素≤1.5倍的UNL；AST≤2.5倍的UNL，ALT≤2.5倍的UNL，ALP≤5倍的UNL。排除標準：器官遠處轉移者；既往患過惡性腫瘤者；有放化療禁忌證者；既往接受過免疫抑制治療者；妊娠或哺乳婦女。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）化療方法：培美曲塞（500mg/m2，21d為1個周期）聯(lián)合卡鉑（AUC=5，21d為1個周期），化療前1d及化療當天予以水化（培美曲塞用0.9%氯化鈉溶液溶解，卡鉑用5%葡萄糖水溶解）。給藥前7d肌肉注射維生素B121 000μg（每3個周期1次）、每天服用葉酸400μg，直至化療結束后21d?；熎陂g預防性應用地塞米松等治療。同期放化療結束后休息1個月，再應用原方案鞏固化療2個周期。（2）放療：在化療同一天開始。真空墊或體罩體位固定，增強CT模擬定位。制定調強放射治療計劃（IMRT）：（a）大體腫瘤體積（GTV）：包括原發(fā)灶、陽性淋巴結，根據鋇餐、CT、內鏡、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像等檢查綜合確定；（b）臨床靶體積（CTV）：在原發(fā)灶基礎上，上下外擴3～4cm，包括高危淋巴引流區(qū)；（c）計劃靶體積（PTV）：CTV外擴0.8～1cm。采用95%等劑量曲線包繞PTV，用6MV-X線直線加速器照射，2Gy/次，1次/d，每周5d。PTV劑量60Gy，分30次給予。對于體質差、預計不能耐受者，PTV劑量50.4Gy，分28次給予。在滿足肺接受≥20Gy照射劑量的肺體積占雙肺總體積的百分比≤30%，平均肺受量≤15Gy，脊髓受照射劑量≤45Gy。

1.2.2 評價標準 治療結束后隨訪16（13，40）個月，采用實體瘤的療效評價標準（RECIST1.1）評價療效，評價結果包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、惡化（PD）和穩(wěn)定（SD）。采用美國衛(wèi)生及公共服務部、國立衛(wèi)生研究院頒布的常見不良反應事件評價標準3.0（CTCAE3.0）評價不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料呈偏態(tài)分布，用M（P25，P75）表示。采用Kaplan-Meier法計算無進展生存（PFS）和總生存（OS），以PFS為主要觀察終點，不良反應、即時療效、OS為次要觀察終點。

2 結果

2.1 治療情況 16例患者均完成治療，其中全部患者完成培美曲塞、卡鉑同期化療，13例患者完成同期放化療加2周期的鞏固化療。PTV劑量50.4Gy/28F 1例、60Gy/30F 15例。治療結束時療效評價結果為CR 1例，PR 15例。

2.2 生存分析 隨訪期間共有12例（75.0%）患者復發(fā)，其中局部復發(fā)3例，遠處轉移9例。生存結局：PFS 4例，病死12例（遠處轉移8例、局部進展3例、心力衰竭1例）。全組患者1、2年PFS率分別為44.0%、31.0%，PFS時間為9（6，40）個月，見圖1a；1、2年OS率分別為69.0%、38.0%，OS時間為16（10，40）個月，見圖1b。

2.3 不良反應 不良反應以3、4級中性粒細胞減少為主，在粒細胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級食管炎，見表1。

3 討論

基于美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）8501、法國消化腫瘤聯(lián)盟（FFCD）9102等研究結果[7-8]，對不可手術或拒絕手術的局部晚期食管癌患者，同期放化療是標準治療方法。以上研究采用放療聯(lián)合PF方案同期化療，雖然患者的生存期明顯延長，但不良反應較為嚴重。在RTOG8501研究中，同期放化療組中有64%的患者出現(xiàn)3級以上的不良反應，8%出現(xiàn)4級以上的不良反應[8]。此外，有報道放療聯(lián)合PF方案同期化療導致超過90%的患者出現(xiàn)≥3級的不良反應，其中約7%的患者因不良反應病死[9-10]。我國食管癌以鱗癌為主，初診時大部分患者明顯消瘦、一般情況差[11]。對這部分患者，采用放療聯(lián)合同期PF方案化療可能會導致較多不良反應，影響患者對治療的依從性。但亦有研究表明，這部分患者若能耐受同期放化療，生存獲益可能與其他患者群體相似[12]。紫杉醇聯(lián)合卡鉑是一種目前廣泛應用的同期化療方案。相關研究比較新輔助同期放化療+手術與單純手術的療效及不良反應，同期化療采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑，放療劑量41.4Gy/23次，其中29%的患者達到CR；僅10例患者出現(xiàn)WBC減少，1例出現(xiàn)4級骨髓抑制[13]。但是，新輔助放化療的標準方案不一定是根治性放化療的最優(yōu)方案，尤其對于擬接受鞏固化療的患者。因為胸部放療患者心臟已接受高劑量照射，同期及鞏固應用紫杉醇可能進一步增加心臟毒性[14]。亦有研究探索了以依立替康、多西紫杉醇、卡培他濱等為基礎的同期化療方案，但療效與安全性并無突破，迄今仍無一種“最優(yōu)”的同期化療方案[10]。

圖1 16例食管癌患者的生存曲線（a：PFS曲線；b：OS曲線）

表1 16例食管癌患者放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期化療的不良反應（例）

因此，本研究對不可手術或拒絕手術的食管癌患者，采用放療聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案同期化療；接著行2個周期的培美曲塞+卡鉑鞏固化療。結果發(fā)現(xiàn)1、2年OS率分別為69.0%、38.0%，OS時間為16（10，40）個月；生存數(shù)據與RTOG8501、FECD9102的結果接近。此外，本研究中全部患者完成同期放化療，79.0%的患者完成同期放化療+鞏固化療，耐受性較好；不良反應以3、4級中性粒細胞減少為主，在粒細胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級食管炎。Li等[5]采用后程加速超分割放療聯(lián)合培美曲塞+順鉑同期化療治療26例局部晚期胸段食管鱗癌，，臨床分期T3～4N0～1M0～1a，放療劑量40Gy/20次/4周，后程加速19.6Gy/14次/1.4周；同期化療采用培美曲塞+順鉑方案；中位生存期21個月，中位PFS時間19個月；62.0%的患者發(fā)生了超過3級的不良反應。Jatoi等[15]進行了新輔助放化療加手術治療局部晚期食管癌與胃食管交界部腫瘤的Ⅱ期研究，同期化療采用培美曲塞+卡鉑方案，新輔助放療劑量50.4Gy/28次；放療結束后，27例患者中有22例腫瘤可完全切除，CR率為23%（未達預期值30%，故提前終止）；81%出現(xiàn)超過3級不良反應，術后30d病死3例。以上提示培美曲塞+卡鉑可能不作為新輔助放化療“優(yōu)選”的同期化療方案，但在根治性放化療中，其療效不良反應可被接受。

綜上所述，放療聯(lián)合培美曲塞卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌療效可靠，患者耐受性良好。

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Radiotherapy combined w ith pemetrexed, carboplatin concurrent and consolidation chemotherapy in patients w ith unresectable esophageal cancer:a prospective phaseⅡ study

LI Li，WANG Jin,ZHENG Yuanda，et al.Department of Ultrasonography,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of rad iotherapy combined w ith pemetrexed,carbop latin concurrent and consolidation chemotherapy in patients w ith unresec tab le esophageal cancer. Methods Sixteen patients w ith local advanced esophagus carcinoma

6MV X ray intensity-modulated rad iation therapy w ith a total dose of 60Gy(30 frac tions for 6 weeks)from 2009 to 2011.Chemotherapy consisted of pemetrexed 500mg/m2and carbop latin(AUC=5) adm inistered concurrently w ith rad iotherapy and after radiotherapy.Tumor response was evaluated w ith thoracic CT scans performed 4 weeks after comp letion of treatment in accordance w ith RECIST 1.1 criteria.Adverse reaction were evaluated in accordance w ith CTCAE 3.0.Results All16 patients comp leted treatment,w ith 1 case of comp lete rem ission(CR)and 15 cases ofpartialrem ission(PR).One-and 2-year survival rate was 69%and 38%,and 1-and 2-yearp rog ression-free survival(PFS)rate was 44%and 31%,respectively.Twelve patients d ied,11 d ied of cancer,1 d ied of other disease,and none died of treatment related toxicities.Seven patients developed grade 3/4 neutrocytopenia,and 7 developed grade 3/4 thrombocytopenia.Grade 3 acute esophagitis and pneumonitis were observed in 4 patients. Conclusion For unresectab le esophageal cancer,radiotherapy combined w ith pemetrexed,carbop latin concurrent and consolidation chemotherapy is safe and the short-term outcomes are p rom ising.Further investigations are warranted.

Esophageal cancer Concurrent chemo-radiotherapy Pemetrexed Carbop latin Survival curve Adverse reaction

2015-11-24）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.6.2015-1394

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院超聲科（李麗，本研究在放療科輪轉期間完成），放療科（王謹、鄭遠達、喻冰淇、陳建祥）

陳建祥，E-mail：chenjx@zjcc.org.cn