蔡卓宏　莊潔新　洪淑芳

[摘要]目的 探討注射用鼠神經(jīng)生長因子（NGF）治療一氧化碳（CO）中毒腦功能損害療效。方法 將CO中毒腦損害患者隨機分為兩組，對照組和治療組各50例，比較兩組患者治療的總有效率。結(jié)果 治療組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。結(jié)論 鼠神經(jīng)生長因子在高壓氧及對癥支持的基礎上用于治療CO中毒腦功能損害療效好，安全性高，無明顯不良反應，能促進患者神經(jīng)功能盡早恢復，在促進語言、運動、計算能力恢復等方面明顯較對照組提高，減少遲發(fā)性腦病等中樞神經(jīng)后遺癥，值得臨床推廣應用。

[關(guān)鍵詞]一氧化碳中毒；腦功能損害；注射用鼠神經(jīng)生長因子；療效觀察

CO中毒是含碳物質(zhì)燃燒不完全時的產(chǎn)物經(jīng)呼吸道吸人引起中毒。CO是無色、無味、無臭的氣體，凡是碳或含碳物質(zhì)在氧不充分時燃燒，均可產(chǎn)生CO。在使用柴爐、煤爐時如通風系統(tǒng)不通暢，冶煉車間通風不好、發(fā)動機廢氣和火藥爆炸都含有大量CO，臨床上更常見于煤氣取暖器和煤氣熱水器使用不當導致CO中毒。因為CO是無色、無味氣體，看不見、摸不著，讓人在不知不覺中喪命，所以素有“沉默殺手”之稱。人體吸入CO后，往往毫無知覺，甚至出現(xiàn)嚴重癥狀直至昏迷不醒，如若持續(xù)處于高濃度CO環(huán)境中，可直接死亡。CO中毒癥狀輕重與CO濃度及吸入時間有關(guān)，輕者頭暈、乏力、頭痛、惡心和嘔吐，胸部緊迫感，重者意識障礙，不同程度昏迷、驚厥，往往伴有不同程度的腦功能損害，處理不及時，常遺留有神經(jīng)精神后遺癥。癥狀輕重又與血中碳氧血紅蛋白的濃度密切相關(guān)，當血中含10%～20%碳氧血紅蛋白時頭脹、頭痛、惡心，達到30%～50%時則出現(xiàn)無力、嘔吐、眩暈、精神錯亂、震顫，甚至虛脫，達到50%～60%時出現(xiàn)昏迷和驚厥，70%～80%時出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、心跳停止。對CO中毒腦功能損害的治療，本項目研究在高壓氧治療基礎上應用鼠神經(jīng)生長因子。自2012年11月以來本院應用注射用鼠神經(jīng)生長因子治療CO中毒腦功能損害患者50例，取得良好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2012年11月～2016年11月收治本科室的CO中毒腦功能損害患者，將患者隨機分為兩組，治療組與對照組各50例，治療組年齡2～5歲12例，6～10歲13例，11～16歲25例，病程在0.5～1.0h入院24例，1～2h入院26例，意識不清10min內(nèi)恢復25例，10-20min意識恢復15例，>20min仍意識不清10例，男26例，女24例，對照組年齡2～5歲14例，6～10歲12例，11～16歲24例，病程在0.5～1.0h入院22例，1～2h入院28例，意識不清10min內(nèi)恢復24例，10～20min意識恢復14例，>20min仍意識不清12例，男24例，女26例，確診后立即高壓氧治療后由急診護送入院，兩組患者在臨床主要癥狀和體征，以及性別、年齡、病程、等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組予以高壓氧、一般對癥支持治療（包括輸液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治腦水腫、肺水腫，防治感染，止痙等措施）。治療組在對照組基礎上加用注射用鼠神經(jīng)生長因子（武漢海特生物制藥有限公司，S20060051）20ug，用1.5mL注射用水稀釋后肌肉注射，每天一次，2周為一療程。

1.3療效判斷標準

治愈：10d內(nèi)患者所有癥狀消失，神經(jīng)功能恢復良好，體力、腦力活動如常，語言、運動、計算能力正常，腦電圖恢復正常。有效：10～14d期間仍有輕微頭暈、乏力，語言、運動、計算能力減弱，但2周內(nèi)癥狀消失，腦電圖恢復正常。無效：>2周時仍有頭暈、乏力、計算能力下降，甚至仍有肢體跛行、失語、視物不清、意識障礙，遺留有腦病，語言、運動、計算能力異常，腦電圖持續(xù)異常等。總有效率=治愈率+有效率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0進行數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計和分析，兩對患者療效比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者治療前后腦電圖異常例數(shù)和100以內(nèi)數(shù)字運算能力異常例數(shù)比較

結(jié)果顯示治療后治療組腦電圖恢復正常（x2=22.35）及100以內(nèi)數(shù)字運算能力恢復情況（x2=19.12）較對照組改善明顯，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2按療效評價標準綜合評價對比總有效率

對照組治愈14例，有效22例，無效14例，總有效率72%。治療組治愈20例，有效26例，無效4例，總有效率92%。兩組患者治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

3.討論

近年來每到冬天，隨著氣溫下降，應用煤氣熱水器洗澡逐漸增多，由于通風不良，浴室密閉，燃氣不完全燃燒致使浴室狹小空間內(nèi)CO濃度急劇上升，人體吸入高濃度CO后（或長時間吸入），CO進入體內(nèi)，與血紅蛋白結(jié)合，由于CO與血紅蛋白結(jié)合的親和力比氧與血紅蛋白高200～300倍，故CO與血紅蛋白結(jié)合后，形成失去攜氧能力的碳氧血紅蛋白，導致血紅蛋白氧運輸量銳減。另外一部分CO直接與細胞線粒體內(nèi)的細胞色素a3結(jié)合，抑制組織細胞內(nèi)呼吸，此兩種途徑都可引起中毒患者出現(xiàn)組織缺氧，進而導致典型的再灌注損傷，此外，大量的CO與肌紅蛋白結(jié)合，形成碳氧肌紅蛋白（Mbco），影響肌細胞內(nèi)供氧。CO還能使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，使機體內(nèi)黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，從而使體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基，而損害器官組織，更嚴重的引起不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)脫髓鞘，導致腦功能進一步受損。

CO急性中毒2～4h后腦損害逐漸顯現(xiàn)，在大腦發(fā)生缺氧缺血后6～12h，細胞開始凋亡，24～48h達到高峰，輕者頭暈、乏力、耳鳴、視物不清和全身不適，癥狀逐漸加重，嚴重者惡心、嘔吐、胸悶，更甚者昏睡、昏迷抽搐，病程中常有不同程度神經(jīng)損害癥狀，如失明、聽力障礙，語言、運動、計算能力異常，肢體肌力下降、跛行、意識障礙。

CO中毒腦功能損害應用NGF，主要活性成分為鼠神經(jīng)生長因子（NGF）。成品中含5%甘露醇和0.1%人血白蛋白作保護劑，用時用1.5mL注射用水溶解后肌肉注射，每天1次，連續(xù)應用2周，應用過程中偶有注射部位疼痛，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

注射用鼠神經(jīng)生長因子（NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員，為一種神經(jīng)活性多肽，由α、β、γ三個亞單位組成，它由2條肽鏈借共價鍵連成二聚體，分布在神經(jīng)嵴神經(jīng)元支配的靶細胞，外周的雪旺細胞，骨骼肌及一些腺體，中樞的神經(jīng)膠質(zhì)細胞都是它的主要來源。神經(jīng)生長因子不僅在生物體的胚胎期、生長發(fā)育中發(fā)揮效應，更在生物體衰老、抗損害過程中發(fā)揮重要生物學作用。它在大腦皮層和海馬等靶組織合成，分布廣泛，膽堿能與非膽堿能神經(jīng)支配區(qū)域都有高濃度分布，這表明NGF作用于神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元。NGF不但具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)營養(yǎng)作用，而且能使受損神經(jīng)元獲得重生，極大改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，在缺氧缺血后引起神經(jīng)損傷中具有重要的保護和修復作用。另外NGF參與神經(jīng)再生，防止失神經(jīng)支配肌肉萎縮，NGF在神經(jīng)元的發(fā)育、軸突的生長、遞質(zhì)的合成及細胞的凋亡起到腦保護的作用。正常人體在神經(jīng)損傷后體內(nèi)分泌內(nèi)源性神經(jīng)生長因子水平呈應激性上升，但此時內(nèi)源性神經(jīng)生長因子分泌時程很短，表達水平根本不夠，對受損神經(jīng)元難以起到持久全面的保護。臨床觀察到供給外源性鼠神經(jīng)生長因子顯得十分必要。通過研究NGF，發(fā)現(xiàn)其能增加谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶，及過氧化物酶、超氧化物歧化酶等自由基清除劑的活性，能阻斷興奮性氨基酸異常代謝，使神經(jīng)毒性受到拮抗，能誘導鈣結(jié)合蛋白的表達，促進Ca2+的排出及減少Ca2+的內(nèi)流，從而抑制神經(jīng)細胞的程序化死亡。曾有實驗在大鼠腦缺氧缺血性損害中應用NGF，結(jié)果顯示NGF能促進受損神經(jīng)細胞增殖再生。此外外源性的NGF還能加速神經(jīng)細胞軸突定向再生，NGF具有丹參樣的作用，能糾正一氧化氮的異常代謝從而起到腦保護作用。

本研究結(jié)果顯示對照組總有效率72%，治療組總有效率92%，兩組患者治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后比較顯示治療組腦電圖恢復正常及100以內(nèi)數(shù)字運算能力恢復情況較對照組改善明顯，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。綜上所述，CO中毒腦功能損害患者在高壓氧（每天30～60min）、輸液、對癥支持的基礎上早期應用外源性NGF，能從CO中毒的損害機制中，無論是組織缺氧改善，改善再灌注損傷，還是阻斷腦損傷細胞凋亡，增加自由基清除劑活性以及促進神經(jīng)細胞生長等腦保護方面發(fā)揮顯著效應，能使臨床癥狀較快得到控制，阻斷神經(jīng)系統(tǒng)損害繼續(xù)發(fā)展，治療過程中未發(fā)現(xiàn)到NGF的嚴重不良反應，提示該藥物在本病治療中是安全、有效地，盡早應用能促進患者康復，減少腦損害，減少或避免神經(jīng)精神后遺癥，值得臨床推廣應用。