羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫(yī)院, 湖北 漢川 431600)

長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫(yī)院, 湖北 漢川 431600)

目的：探討長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。方法：選取2013年6月至2017年1月支氣管哮喘患兒168例為研究對(duì)象，其中采用基礎(chǔ)方案治療者42例，其余均長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，按使用藥物不同分為丙酸氟替卡松組(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松組(BDP)各42例，對(duì)比四組臨床療效，測(cè)定其治療前后用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)/FVC，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，并測(cè)定其胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)、骨密度、體質(zhì)量及身高等生長(zhǎng)指標(biāo)，并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果：FP、BUD、BDP組治療有效率(90.48%、92.86%、88.10%)與對(duì)照組69.05%比較明顯較高(P<0.05)；治療后FP、BUD、BDP組的FVC、FEV1/FVC較對(duì)照組明顯增加(P<0.05)，但FP、BUD、BDP三組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前下降(P<0.05)，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質(zhì)量無(wú)顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標(biāo)較治療前明顯降低(P<0.05)；四組不良反應(yīng)發(fā)生率7.14%、4.76%、7.14%、2.38%比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。結(jié)論：長(zhǎng)期吸入丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松等糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒療效與基礎(chǔ)治療方案相似，其中丙酸倍氯米松對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育有一定抑制作用，臨床需加以重視。

糖皮質(zhì)激素類藥物； 支氣管哮喘患兒； 生長(zhǎng)發(fā)育； 肺功能

支氣管哮喘為兒童常見疾病，流行病學(xué)資料顯示我國(guó)兒童哮喘患病率為1%左右，在家族過敏史、哮喘史、過敏性鼻炎史、皮膚過敏史、剖宮產(chǎn)等危險(xiǎn)因素并存下，兒童支氣管哮喘發(fā)病率正呈逐年上升趨勢(shì)，患兒常有慢性氣道炎癥及氣流受阻等情況，因此其診斷與治療是臨床研究熱點(diǎn)[1～3]。目前吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)已被廣泛應(yīng)用于各年齡段的哮喘控制，能有效降低支氣管哮喘患兒氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥，并改善其肺功能，修復(fù)損傷的氣道上皮，促進(jìn)氣道纖毛生長(zhǎng)，但也有研究顯示長(zhǎng)期使用ICS可能對(duì)兒童造成潛在的不良影響，導(dǎo)致骨量丟失、骨重建功能減退、使患兒脆性增加，不利于其生長(zhǎng)發(fā)育[4]。本文選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對(duì)象，分析長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對(duì)象，均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]中兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；①表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，檢查發(fā)現(xiàn)有干濕性啰音及明顯的肺部哮喘鳴音等；②胸部X線提示肺點(diǎn)片狀陰影且紋理增強(qiáng)或有不同程度阻塞性肺氣腫；③癥狀不典型患兒至少滿足支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性、證實(shí)存在可逆性氣流受限、呼氣峰流速日間變異率>13%中一條；④經(jīng)血常規(guī)、嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、過敏原檢查、血?dú)夥治龅葯z查確診，且患兒家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等重要臟器功能缺陷患兒及免疫缺陷患兒、患有其他肺部疾病或研究前1個(gè)月內(nèi)有急性呼吸道感染者。42例基礎(chǔ)治療患兒納入對(duì)照組，其中男22例，女20例；年齡8個(gè)月至6歲，平均(3.29±0.10)歲；病程1～18個(gè)月，平均(9.10±0.15)個(gè)月，長(zhǎng)期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物患兒126例，按藥物不同分為FP、BUD、BDP組，分別42例，F(xiàn)P組中男20例，女22例；年齡9個(gè)月至7歲，平均(3.27±0.12)歲；病程2～17個(gè)月，平均(9.11±0.13)個(gè)月，BUD組中男21例，女21例；年齡7個(gè)月至6歲，平均(3.28±0.11)歲；病程2～19個(gè)月，平均(9.11±0.13)個(gè)月，BDP組中男23例，女19例；年齡8個(gè)月至7歲，平均(3.30±0.08)歲；病程2～17個(gè)月，平均(9.13±0.12)個(gè)月，四組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療方案，包括吸氧、補(bǔ)液、止咳、抗感染、吸痰、鎮(zhèn)靜等措施，改善患兒氣道阻塞癥狀、低氧血癥，提高肺功能，孟魯斯特納咀嚼片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130054，生產(chǎn)單位：杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：5mg/片)，2歲以下患兒2.5mg，2～4歲4mg，1次/d，6～13歲5mg，1次/d，在睡前口服，對(duì)于急性發(fā)作期患兒采用常規(guī)治療法，予以平喘、止咳、化痰及抗生素。FP、BUD、BDP組在對(duì)照組基礎(chǔ)上長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，F(xiàn)P組：應(yīng)用丙酸氟替卡松氣霧劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010388，葛蘭素史克制藥重慶有限公司，每撳含丙酸氟替卡松125ug)，1次/d，每個(gè)鼻孔各噴一次，癥狀嚴(yán)重者每日2次，每鼻孔各1噴，最大劑量為每鼻孔不超過2噴；BUD組：霧化吸入布地奈德混懸液(H20090902)，250～1000μg/次，采用壓縮式霧化器(歐姆龍有限公司提供，型號(hào)為NE-C900)驅(qū)動(dòng)霧化吸入，10～15min/次，霧化后漱口；BDP組：丙酸倍氯米松粉霧劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H10970259，上海信誼天平藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1mg)，1～2噴/次，日吸2～4次，三組均維持治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)：①對(duì)比四組臨床療效：參照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音消失或明顯減輕，F(xiàn)EV1增加25%以上或達(dá)到60%預(yù)計(jì)值以上，無(wú)活動(dòng)受限或夜間憋醒癥狀，無(wú)需使用緩解藥物，有效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音等均減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%，無(wú)效：哮喘癥狀、咳痰及肺部哮鳴音無(wú)明顯改善甚至惡化，F(xiàn)EV1測(cè)定值無(wú)明顯變化，總有效率=顯效+有效；②四組治療前后肺功能比較：由同一醫(yī)師采用同一肺功能儀測(cè)定患兒治療前后FVC、FEV1/FVC，評(píng)價(jià)肺功能；③四組氣道炎癥改善情況比較：實(shí)驗(yàn)前15min定量吸入200μg沙丁胺醇，清水漱口后，霧化吸入3%高滲鹽水15min，清水漱口，主動(dòng)咳痰，收集痰液，震蕩、離心后取上清液，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)IL-5、IL-10、TNF-α水平；④生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較：取晨空腹靜脈血2mL，離心分離血清后，應(yīng)用放射免疫法(試劑盒由美國(guó)DSL公司提供)分析IGF-1水平，并測(cè)定其骨密度、體質(zhì)量及身高等生長(zhǎng)指標(biāo)，骨密度儀超聲骨密度儀進(jìn)行測(cè)定，以左側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處傳播速度(SOS，m/s)為準(zhǔn)，體質(zhì)量及身高按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定；⑤觀察不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較：四組治療有效率分別為90.48%、92.86%、88.10%、69.05%，F(xiàn)P、BUD、BDP組治療有效率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但FP、BUD、BDP組組間對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較n(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標(biāo)比較：治療前四組FVC、FEV1、FVC/FEV1比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后四組FVC、FEV1/FVC均增加(P<0.05)，且組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較：治療前四組IL-5、IL-10、TNF-α比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均降低(P<0.05)，且組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.4 四組治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較：治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質(zhì)量無(wú)顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標(biāo)較治療前明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 四組治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.5 四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：FP組中見咳嗽、音啞各1例，吸入支氣管擴(kuò)張劑并停用丙酸氟替卡松后緩解，BUD組出現(xiàn)喉部刺激1例，皮疹2例，緊張1例，經(jīng)停藥后緩解，BDP組出現(xiàn)聲音嘶啞3例，對(duì)照組見惡心1例，四組不良反應(yīng)發(fā)生率依次為7.14%、4.76%、7.14%、2.38%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

小兒支氣管哮喘為臨床常見上呼吸道疾病，在5歲以下兒童中發(fā)病率較高，本病常表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，此外其氣道壁結(jié)構(gòu)改變?nèi)缟掀ぜ?xì)胞增生、化生、平滑肌細(xì)胞增生等，均使氣道壁厚度明顯增加，出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，因此氣道炎癥貫穿于患者整個(gè)病程，患兒肺功能也明顯降低，表現(xiàn)為FVC、FEV1、FVC/FEV1下降[6,7]。炎癥組織嗜酸性粒細(xì)胞的聚集主要由T細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素影響，其中IL-5與白介素-2、白介素-6一起協(xié)同促進(jìn)免疫球蛋白合成，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化及黏附，促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，嗜酸性粒細(xì)胞釋放的大量分泌物進(jìn)而導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)，此外IL-10及TNF-α也是炎癥反應(yīng)過程中及早出現(xiàn)的炎性介質(zhì)，引起氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)細(xì)胞分化[8]。目前臨床對(duì)支氣管哮喘兒童主要采取控制癥狀、抗感染、降低誘因、緩解支氣管痙攣等方法進(jìn)行治療，其中ICS為臨床首選支氣管哮喘治療方案，其治療目的包括控制癥狀、改善肺功能、預(yù)防哮喘發(fā)作及治療哮喘藥物引起的不良反應(yīng)等，常見的藥物有丙酸氟替卡松(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)，其中布地奈德可增強(qiáng)患兒內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞穩(wěn)定性，進(jìn)而有效抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)過敏活性介質(zhì)釋放的減少及活性降低，達(dá)到減輕患兒平滑肌收縮反應(yīng)效果，但對(duì)于支氣管哮喘患兒而言，吸入糖皮質(zhì)激素，尤其是長(zhǎng)期給藥是否會(huì)對(duì)小兒發(fā)育產(chǎn)生不良影響，當(dāng)前還缺乏有關(guān)該問題的研究，在生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)方面，常采用骨密度、身高、體重及IGF-1進(jìn)程，出生后兒童的生長(zhǎng)主要受生長(zhǎng)-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸影響，生長(zhǎng)-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸的促生長(zhǎng)作用主要通過IGF-1介導(dǎo)，因此IGF-1其水平高低可反應(yīng)生長(zhǎng)-胰島素樣生長(zhǎng)因子狀態(tài)，此外IGF-1也是骨基質(zhì)合成與骨礦化的強(qiáng)刺激因子，有利于骨原細(xì)胞形成，刺激DNA合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，增加骨密度含量[9～11]。

余紅等[12]觀察了孟魯司特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童支氣管哮喘的療效，結(jié)果顯示研究組治療有效率為94.4%，明顯高于對(duì)照組87.0%，所用糖皮質(zhì)激素為布地奈德，且研究組治療后IL-5、IL-10及TNF-α較對(duì)照組及同組治療前比較明顯降低，研究組用藥期間1例出現(xiàn)輕度皮疹，無(wú)需采取特殊處理，整體安全性良好，本研究結(jié)果對(duì)比了丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松及常規(guī)基礎(chǔ)治療方案治療支氣管哮喘患兒的療效，結(jié)果顯示FP、BUD、BDP組治療有效率90.48%、92.86%、88.10%均明顯高于對(duì)照組69.05%，F(xiàn)P、BUD、BDP組治療有效率組間對(duì)比無(wú)顯著差異，此外四組治療后IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前降低，而FEV1、FEV1/FVC與治療前比較均明顯增加，但組間對(duì)比無(wú)顯著差異，四組不良反應(yīng)發(fā)生率比較亦無(wú)顯著差異，這與上述研究結(jié)果相似，因而長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素類藥物可有效治療兒童支氣管哮喘，改善其肺功能、氣道炎癥狀態(tài)，且不良反應(yīng)可耐受。在對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響方面，牛文忠等[13]分析了長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)指標(biāo)的影響，結(jié)果顯示采用BUD混懸液治療后，25例支氣管哮喘患兒治療前后血清IGF-1、骨密度及身高、體重?zé)o明顯變化，程敏婷等[14]探討了低劑量丙酸倍氯米松長(zhǎng)期吸入治療支氣管哮喘對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，結(jié)果顯示兒童生長(zhǎng)速度、血生長(zhǎng)激素水平與治療前對(duì)比無(wú)顯著差異，未發(fā)現(xiàn)BDP對(duì)兒童支氣管哮喘無(wú)明顯全身性副作用，本組結(jié)果顯示四組治療后，F(xiàn)P、BUD及對(duì)照組的IGF-1、骨密度、身高、體質(zhì)量較治療前比較無(wú)顯著變化，這與上述牛文忠等的研究結(jié)果相似，此外本研究也發(fā)現(xiàn)BDP組上述指標(biāo)較治療前明顯降低，證實(shí)長(zhǎng)期吸入丙酸倍氯米松治療支氣管哮喘患兒可能對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育造成一定影響，這與上述程敏婷等的研究結(jié)果不同，因此在采用糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患兒進(jìn)行治療時(shí)，可選用除丙酸倍氯米松外的藥物進(jìn)行長(zhǎng)期吸入治療，降低對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

[1] 楊關(guān)山,張旭卉,歐靜琳,等.兩藥聯(lián)合治療小兒支氣管哮喘的臨床效果觀察[J].臨床肺科雜志,2014,19(4):609～611.

[2] 童蕾,李云,鐘禮立,等.長(zhǎng)沙市兒童哮喘危險(xiǎn)因素調(diào)查分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,11(1):19～23.

[3] 劉志明,歐陽(yáng)若蕓.白細(xì)胞介素17基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與兒童哮喘易感性的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2016,33(1):155～157.

[4] 李志瑤,舒敏.支氣管哮喘兒童吸入糖皮質(zhì)激素的安全性評(píng)價(jià)[J].四川醫(yī)學(xué),2014,35(9):1139～1143.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745～753.

[6] 倪良軍,李軍文.高分辨螺旋CT評(píng)估中度哮喘患兒哮喘病情以及預(yù)后的臨床價(jià)值[J].中國(guó)CT和MRI雜志,2016,14(7):64～67.

[7] 徐亮,張皓.34例支氣管哮喘患兒兩種肺功能檢查結(jié)果分析[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(5):740～741.

[8] 吳峰,張篤飛.孟魯司特鈉改善小兒支氣管哮喘患者肺功能和氣道炎癥的臨床療效與安全性[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(11):105～108.

[9] 何邈,段鈞,趙瑞秋,等.結(jié)核感染對(duì)小兒支氣管哮喘吸入糖皮質(zhì)激素治療長(zhǎng)期效果的影響及其機(jī)制探討[J].河北醫(yī)學(xué),2014,20(1):3～6.

[10] 田紅燕.支氣管哮喘及吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2014,22(7):179.

[11] 王玉屏,賈曉云,陳宏君,等.小劑量糖皮質(zhì)激素布地奈德吸入在小兒支氣管哮喘治療中的應(yīng)用療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(11):130～132.

[12] 余紅,楊惠英,劉銀梅,等.孟魯司特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童支氣管哮喘的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志,2016,45(17):2025～2026.

[13] 牛文忠,丁顯春.長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)支氣管哮喘患兒生長(zhǎng)指標(biāo)的影響[J].中國(guó)生化藥物雜志,2015,35(10):108～109.

[14] 程敏婷,李明,鄭鎧軍,等.低劑量丙酸倍氯米松長(zhǎng)期吸入治療支氣管哮喘對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響探討[J].海南醫(yī)學(xué),2013,14(6):34.

1006-6233(2017)04-0628-05

湖北省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目，(編號(hào)：1209152)

廖志雄

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.04.029