黃一峰 李躍

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·短篇論著·

茚達特羅與噻托溴銨在慢性阻塞性肺疾病患者治療中的臨床效果比較

黃一峰1李躍2

肺疾病，慢性阻塞性； 茚達特羅； 噻托溴銨； 強迫呼吸震蕩技術

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是世界上第四大致死病因，每年約有300萬人死于此疾病。采用藥物治療COPD可以達到減輕癥狀，延緩病情惡化，改善生活質量和增加活動能力的效果[1-3]。支氣管擴張劑是治療COPD的常規(guī)用藥，它能增加氣道直徑，減少氣道阻力。抗膽堿能藥物噻托溴銨和β2受體激動劑茚達特羅吸入劑作為長效支氣管擴張劑已被廣泛應用于COPD的維持治療，它們僅需每日給藥一次，相比短效和需每日多次給藥的制劑有更好的依從性和治療效果[4-7]。茚達特羅是一種新型的長效β激動劑(long-acting b-agonist, LABA)，具有24 h持續(xù)擴張支氣管的作用，茚達特羅起效快，給藥5 min后1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)就開始增加[8]。噻托溴銨也是一種作用時間為24 h的長效膽堿能拮抗劑類支氣管擴張劑，也是治療COPD的一線維持治療藥物[9]。研究表明，噻托溴銨和茚達特羅能明顯改善中到重度COPD患者的肺功能、臨床癥狀和生活質量，并且藥物副反應很少[10-13]，然而，對上述兩種藥物治療效果的比較研究較為罕見。本實驗采用脈沖震蕩測試系統(tǒng)(impulse oscillation system, IOS)。檢測肺阻力，肺功能測定聯(lián)合COPD評估測試(COPD assessment test, CAT)問卷觀察COPD患者臨床指標，比較噻托溴銨和茚達特羅對COPD患者呼吸受限程度，呼吸阻抗和生活質量的影響。

對象與方法

一、研究對象

選取患有COPD且GOLD分級Ⅱ～Ⅲ級(FEV1占預計值30%～80%)的患者62例，隨機分為兩組，其中，噻托溴銨組31例，男6例，女25例，年齡56.3±10.6歲，茚達特羅組31例，男11例，女20例，年齡61.3±9.7歲。兩組患者均無以下情況：①最近半年內口服類固醇激素或者抗生素史；②最近半年內因COPD惡化入院；③合并肺大皰或氣胸；④嚴重心衰；⑤接受長期氧療。兩組患者一般資料對比無統(tǒng)計學差異。本研究通過醫(yī)學倫理委員會審查備案，患者及家屬均知情同意并簽署同意書。

二、研究方法

兩組患者均完成2周的導入期，在導入期內停止使用任何支氣管擴張劑包括噻托溴銨、LABAs、吸入性的皮質激素、甲基黃嘌呤和化痰藥物。導入期后給予茚達特羅組患者吸入茚達特羅150 μg/d，持續(xù)10周；同時給予噻托溴銨組患者吸入噻托溴銨18 μg/d，持續(xù)10周。在10周內，按需吸入短效LABA控制出現(xiàn)的嚴重癥狀。兩組患者在給藥的前后分別進行肺功能和呼吸阻抗測定。

1. 肺功能測定: 記錄兩組各患者治療前后的FEV1，深吸氣量(inspiratory capacity, IC)，最大呼氣中期流速(maximum midexpiratory flow rate, MMF)，50%用力肺活量呼氣流量(maximum expiratory flow rate at 50% FVC, V50)，25%用力肺活量呼氣流量。FVC和FEV1表示成占預測值的比值。所有的檢測都在上午患者吸入藥物之前早餐后進行。

2. CAT評價: 采用CAT對兩組患者治療前后的癥狀進行評價，記錄其評分。

3. 呼吸阻抗測量: 在肺功能檢測之前采用強迫振蕩技術(forced oscillation technique, FOT)設備對患者進行呼吸阻抗測定[14]。擴音器產(chǎn)生的脈沖振蕩信號以0.25 s間隔傳遞給平靜呼吸狀態(tài)下的呼吸系統(tǒng)，監(jiān)測并計算口腔壓力和流體信號以獲得對抗振蕩的阻力和電抗。測量并記錄了5 Hz、20 Hz頻率處的阻力、5 Hz處的電抗、響應頻率(Fres)。每個震蕩指數(shù)按照整個呼吸周期、吸入相和呼出相表示，并計算治療前后震蕩指數(shù)差值。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，連續(xù)變量采用秩和檢驗，分類變量采用χ2檢驗。參數(shù)間相關性采用spearman′s等級相關系數(shù)檢驗。兩組之間和治療前后的差異采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

茚達特羅組患者在治療后IC、FEV1、FEV1占預計值百分比、MMF較治療前均有增加(P<0.05)；噻托溴銨組患者在治療后IC、FEV1、FEV1較治療前均有增加(P<0.05)，治療前后FEV1占預計值百分比無明顯差異。強迫呼吸振蕩結果顯示：茚達特羅組患者在治療后R5、X5、Fres較治療前均有增加(P<0.05)；噻托溴銨組患者在治療后R5、X5、R5-R20、Fres較治療前均有增加(P<0.05)。兩組患者治療前后CAT評分有顯著差異(P<0.05)。兩組患者治療效果比較：茚達特羅組較噻托溴銨組患者治療前后FEV1，F(xiàn)EV1占預計值百分比增加明顯(P<0.05)，但茚達特羅組較噻托溴銨組患者CAT評分改善更為顯著(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后各呼吸參數(shù)、CAT評分及其治療效果比較

注：IC: 深吸氣量; FEV1: 1秒用力呼氣量; MMF : 最大呼氣中期流速; R5:總氣道阻力; R20:中心氣道阻力;R5-R20:外周氣道阻力; X5:周邊彈性阻力;Fres:響應頻率;治療后與治療前比較，aP<0.05；兩組治療效果比較，bP<0.05；兩組治療前各測量值比較，P>0.05

討 論

COPD作為呼吸內科的常見病與多發(fā)病而倍受關注。目前指南多推薦單獨使用吸入性的長效膽堿脂能拮抗劑或β2受體激動劑作為中到重度COPD患者的維持治療，它們僅需每日給藥一次，相比于每日需多次給藥的制劑，可以有效改善患者的服藥依從性。臨床上對支氣管擴張劑的選擇主要參考藥物的有效性，及臨床癥狀的緩解程度和副反應發(fā)生率。LABAs是一類作用于支氣管平滑肌β2受體擴張支氣管的藥物。茚達特羅作為一種β2受體激動劑，起效快，耐受性好，有研究稱其給藥后12 h的FEV1谷值比同類藥物沙美特羅和福莫特羅多60～100 ml，同樣噻托溴銨也是一種被廣泛應用于臨床的效果良好的支氣管擴張劑。

臨床上通常采用FEV1作為診斷和評價COPD患者氣流受限的情況和程度。而COPD是一種復雜的呼吸道疾病，其病理生理變化多樣，單純采用FEV1評價其病變程度和變異的能力有限。FOT最早由Otis等和Dubois 等[15]分別提出，近年來，其在阻塞性肺疾病、哮喘和COPD檢測中得到了越來越廣泛的應用。它僅需要患者少量配合，在自主呼吸的狀態(tài)下測量呼吸參數(shù)，對因治療產(chǎn)生的呼吸生理的改變有良好的敏感性。 其他的方法如病情惡化率、生活質量、圣喬治呼吸問卷、CAT等也被用于對COPD病情的評估。本研究結果顯示，茚達特羅和噻托溴銨均能明顯改善COPD患者的呼吸狀況，兩組患者的肺功能參數(shù)在治療后均有顯著提升。以往的一些研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物對FEV1的改善程度相似，而本研究結果發(fā)現(xiàn)，與噻托溴銨相比，茚達特羅能更加顯著的改善患者的FEV1和FEV1占預計值的比值。這可能歸因于，不同的氣管擴張劑具有不同的支氣管擴張效能，噻托溴銨和茚達特羅的擴張效能在不同嚴重程度的COPD患者中具有差異所致。有研究表明對中等嚴重程度COPD患者而言，茚達特羅比噻托溴銨有更好的支氣管擴張效應。本組患者均為輕到中度的COPD患者，這可能是茚達特羅組患者FEV1改善更為明顯的原因；其次，實施了2周導入期之后的10周的持續(xù)治療，雖然這段時間對于兩種藥物的藥效發(fā)揮時間已經(jīng)足夠，但茚達特羅更快的支氣管擴張效應也可能導致患者FEV1改善更為明顯。并且，在以往的類似實驗中，患者除吸入茚達特羅和噻托溴銨以外還吸入皮質激素類藥物，本組試驗中撤除了兩種藥物以外的所有長效支氣管擴張劑，包括甲基黃嘌呤，皮質激素等，只評價茚達特羅和噻托溴銨兩種藥物的特性，這也可能是導致不同結果的原因。本研究觀察到茚達特羅和噻托溴銨改善了患者的阻力參數(shù)R5和R5-R20及電抗參數(shù)X5，而電抗參數(shù)比阻力參數(shù)更能反映COPD患者呼吸機制和氣流受限的改變。

本實驗發(fā)現(xiàn)兩組患者的阻力參數(shù)變化沒有明顯差異。而茚達特羅組的FEV1和FEV1占預計值的比值改變較大，提示茚達特羅對大氣道的擴張作用明顯，這可能是因為迷走神經(jīng)只支配大氣道，而膽堿能受體在大小氣道均有分布所致。

本研究觀察并比較了茚達特羅和噻托溴銨對COPD患者呼吸參數(shù)的影響。然而對兩種藥物的評價仍有不夠全面之處，如沒有將兩種藥物的副反應發(fā)生率納入研究之內。有研究報告茚達特羅比噻托溴銨有更高的副反應發(fā)生率，例如COPD病情惡化，咳嗽等，因而，需要對兩種藥物進行更為深入和全面的比較研究。綜上所述，茚達特羅和噻托溴銨吸入劑均能顯著改善COPD患者的呼吸受限和癥狀，但茚達特羅較噻托溴銨對COPD患者的FEV1和FEV1占預計值百分比改善更為顯著。

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(本文編輯：張大春)

黃一峰，李躍. 茚達特羅與噻托溴銨在慢性阻塞性肺疾病患者治療中的臨床效果比較[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 203-205.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.020

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