隋春興 綜述 鄭曉群 審校

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連116400)

隨著治療藥物、器械植入以及外科手術(shù)治療理念的不斷進(jìn)展，各種急性心血管疾病的長(zhǎng)期存活率得到顯著提高。以急性心肌梗死為例，盡管原發(fā)性再灌注治療使得更多的患者安全度過了缺血急性期，但相當(dāng)數(shù)量的存活患者將逐步進(jìn)展至慢性心力衰竭，并在此過程中不斷經(jīng)歷因基礎(chǔ)心臟病惡化、治療策略不當(dāng)或依從性較差等原因而出現(xiàn)的急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)。與慢性心力衰竭治療取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展不同，ADHF的基礎(chǔ)理論與藥物治療策略均有待進(jìn)一步的深入研究與評(píng)估。在ADHF治療的臨床實(shí)踐中，血管擴(kuò)張劑是繼利尿劑后的另一種重要的基石性藥物，但其應(yīng)用目前尚存諸多爭(zhēng)議，缺乏充分的證據(jù)。故而，現(xiàn)旨在綜述ADHF患者使用靜脈血管擴(kuò)張劑的病理生理機(jī)制、相關(guān)臨床循證試驗(yàn)證據(jù)、適應(yīng)證優(yōu)化以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

1 應(yīng)用血管擴(kuò)張劑的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

無論是否存在基礎(chǔ)心臟疾病，ADHF的主要原因是由于前和/或后負(fù)荷增加而導(dǎo)致的急性心力衰竭。盡管ADHF的發(fā)生機(jī)制異常復(fù)雜，但目前的研究顯示交感神經(jīng)過度激活所致的全身血管收縮(包括動(dòng)脈側(cè)和靜脈側(cè))在ADHF的發(fā)生過程中扮演了核心角色，體現(xiàn)在：(1)進(jìn)行性的心肌收縮功能下降與動(dòng)脈端阻力血管的張力增加(所謂的“后負(fù)荷不匹配”)，導(dǎo)致心排血量的降低與左室充盈壓的增高，進(jìn)而引起肺毛細(xì)血管楔壓的升高并出現(xiàn)肺間質(zhì)或肺泡水腫和呼吸困難[1]。(2)肺及體循環(huán)充血導(dǎo)致的血氧飽和度下降以及組織對(duì)氧的過度攝取可引發(fā)組織臟器的缺氧及損傷，同時(shí)過度的神經(jīng)內(nèi)分泌激活會(huì)進(jìn)一步引起全身血管收縮；就冠狀動(dòng)脈而言，室壁張力的增加使得心肌的耗氧量增加，如果同時(shí)并存冠狀動(dòng)脈疾病，則會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)心肌的缺血及損傷，影響心肌功能。(3)缺氧導(dǎo)致的肺血管收縮使得右心室壓力升高，通過心室間的相互作用影響左室功能。(4)阻力血管收縮引起前向輸出的下降，導(dǎo)致的組織灌注不足及酸中毒引起腎臟等重要臟器的功能異常；神經(jīng)內(nèi)分泌及炎癥反應(yīng)激活又增加肺泡膜的通透性，促進(jìn)肺充血[2]。(5)正常情況下靜脈系統(tǒng)承擔(dān)容量?jī)?chǔ)器功能，尤其是內(nèi)臟靜脈血管會(huì)根據(jù)血容量狀態(tài)，通過動(dòng)態(tài)收集和釋放血液來維持最佳的前負(fù)荷和心排血量。交感神經(jīng)興奮同樣會(huì)導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)收縮，引起靜脈端血管阻力增加，使得靜脈系統(tǒng)的容量?jī)?chǔ)器功能異常導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)娜萘哭D(zhuǎn)移[3]。后負(fù)荷不匹配、容量的轉(zhuǎn)移或再分布以及容量的超負(fù)荷，導(dǎo)致心功能的急性失代償。此外心力衰竭進(jìn)展導(dǎo)致的Franck-Starling機(jī)制代償能力的耗竭，導(dǎo)致對(duì)前負(fù)荷的代償不敏感，在低心排血量心力衰竭中可能需要通過降低后負(fù)荷來增加前向輸出。因此貫穿于心力衰竭發(fā)生發(fā)展全過程的交感神經(jīng)過度激活而致的全身血管異常收縮，是此背景下應(yīng)用血管擴(kuò)張劑的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。目前尚不清楚，癥狀和體征相同的ADHF綜合征，由于基礎(chǔ)病因與心力衰竭亞型(射血分?jǐn)?shù)保留抑或降低)的不同，其病理生理學(xué)紊亂是否有所不同以及是否影響了血管擴(kuò)張劑的選擇與應(yīng)用。

2 應(yīng)用血管擴(kuò)張劑的循證證據(jù)

除利尿劑外，血管擴(kuò)張劑是在ADHF治療中應(yīng)用最為廣泛的藥物。在2010年中國(guó)急性心力衰竭診斷及治療指南中，對(duì)硝酸酯和硝普鈉的推薦級(jí)別均為Ⅰ類推薦，但在2014年中國(guó)版指南中再次修訂為Ⅱa和Ⅱb類。相對(duì)硝酸酯類藥物或奈西利肽，硝普鈉的推薦級(jí)別似乎更低，在2014年NICE發(fā)表的成人急性心力衰竭的診斷及治療指南，甚至用肯定的語氣提出在急性心力衰竭患者治療中不要應(yīng)用硝普鈉。目前在國(guó)外各種版本的指南中，推薦級(jí)別均為Ⅱa或Ⅱb類適應(yīng)證；2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的急、慢性心力衰竭診斷和治療指南在急性心力衰竭的治療中也提出，為了緩解急性心力衰竭患者的癥狀，靜脈使用血管擴(kuò)張劑是第二常用的藥物，然而，沒有強(qiáng)勁的證據(jù)來證實(shí)其有益的作用。對(duì)于收縮壓>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)(和無癥狀性低血壓)的急性心力衰竭患者，為緩解癥狀，應(yīng)當(dāng)考慮靜脈用血管擴(kuò)張劑，在靜脈用血管擴(kuò)張劑期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓(Ⅱa，B)。在今年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)發(fā)表的中國(guó)急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南中也將靜脈血管擴(kuò)張劑的推薦級(jí)別定為Ⅱa類適應(yīng)證。從不同版本指南對(duì)血管擴(kuò)張劑推薦級(jí)別和證據(jù)等級(jí)的不同及變更，可以看出血管擴(kuò)張劑在ADHF中的應(yīng)用尚缺乏充分有力的循證證據(jù)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。在一項(xiàng)納入2015年以前15個(gè)關(guān)于急性心力衰竭患者應(yīng)用硝普鈉治療的薈萃研究中[4]，其中僅有早期一項(xiàng)關(guān)于在急性心肌梗死合并左心功能不全的患者中短期應(yīng)用硝普鈉的研究[5]，得出了隨時(shí)間變化的死亡率的改善外，其他研究均未能得出能降低死亡率的結(jié)論；研究進(jìn)一步揭示：在同時(shí)使用利尿劑等藥物的前提下，硝普鈉能進(jìn)一步改善臨床癥狀也尚存疑問。一項(xiàng)單中心非隨機(jī)對(duì)照研究顯示[6]，較之于安慰劑，低心排血量ADHF患者使用硝普鈉逐漸調(diào)整劑量，使平均動(dòng)脈壓維持在65～70 mm Hg，可顯著增加心排血量并降低左室充盈壓，無論是單變量還是多變量分析，都有著更低的全因死亡率和心臟移植率；但此研究是回顧性且?guī)в忻黠@的患者選擇的偏倚，硝普鈉組有著更高的收縮壓、左右室的充盈壓和更低的射血分?jǐn)?shù)。不同心力衰竭亞型可能對(duì)血管擴(kuò)張有著不同的反應(yīng)，Schwartzenberg等[7]觀察靜脈應(yīng)用硝普鈉在不同心力衰竭亞型中的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)變化，并通過超聲測(cè)定心室動(dòng)脈偶聯(lián)率(Ea/Ees)，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者因?yàn)槭湛s功能下降導(dǎo)致的Ees更低，使得“偶聯(lián)比(coupling ratio)”異常增加，通過應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可以降低后負(fù)荷使得Ea下降，而優(yōu)化偶聯(lián)比，糾正后負(fù)荷不匹配，增加心排血量；而在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者，偶聯(lián)比明顯低于正常，左室做功能力接近極限，進(jìn)一步降低后負(fù)荷可能并不能增加心排血量，相反會(huì)引起明顯的低血壓發(fā)生。研究提示與HFrEF相比，HFpEF在應(yīng)用硝普鈉后有著更顯著的血壓下降和更多患者出現(xiàn)每搏量的減少；但研究本身也帶有局限性，研究人群是經(jīng)右心導(dǎo)管檢查篩選后的患者，可能并不能代表全部HFpEF人群，另外較其他研究比較入選患者有著更高的收縮壓(平均為166 mm Hg)。

其他非硝酸鹽類血管擴(kuò)張劑還有尼可地爾和奈西利肽等。目前國(guó)內(nèi)尼可地爾在心力衰竭患者中應(yīng)用較少，它是一種兼有K通道開放和類硝酸酯樣作用的均衡性血管擴(kuò)張劑，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示：與常規(guī)治療對(duì)比，尼可地爾靜脈彈丸注射加持續(xù)靜脈輸注(包括泵注和滴注)可以顯著改善輸注后1 h、6 h和24 h的呼吸困難，及減少左室充盈壓，而且不引起顯著低血壓和心動(dòng)過速，但并不能降低60 d的全因死亡率及再住院率[8]，這與其他學(xué)者的研究結(jié)論相符[9]，該藥物目前在心力衰竭中的應(yīng)用證據(jù)及經(jīng)驗(yàn)均并不充分。奈西利肽是一種在國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用日漸增多的藥物，歐美及中國(guó)指南均為Ⅱa推薦。除雙重?cái)U(kuò)血管及擴(kuò)張腎動(dòng)脈的作用外，還有多重作用機(jī)制。Ascend-HF研究并沒有得出奈西利肽可以顯著改善呼吸困難，對(duì)出院后臨床結(jié)果也無改善，甚至亞組分析也并不能增加尿量[10]。目前關(guān)于奈西利肽的應(yīng)用，包括給藥時(shí)機(jī)時(shí)程、最大劑量、腎功能的影響等還需進(jìn)一步的研究。

3 血管擴(kuò)張劑的適應(yīng)證優(yōu)化

多項(xiàng)研究證實(shí)血管擴(kuò)張劑在經(jīng)選擇的患者中使用，可獲得良好的血流動(dòng)力學(xué)改善及癥狀的緩解，而不適當(dāng)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，會(huì)造成重要臟器灌注不足，惡化心腎功能，使病情復(fù)雜化。正常生理情況下，冠狀動(dòng)脈灌注壓和冠狀動(dòng)脈血管張力調(diào)節(jié)可以優(yōu)化冠狀動(dòng)脈血流達(dá)到供需平衡。而ADHF時(shí)冠狀動(dòng)脈的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力喪失或耗竭，此時(shí)的冠狀動(dòng)脈灌注完全依賴于體循環(huán)血壓。而血管擴(kuò)張劑的不適當(dāng)使用會(huì)引起心動(dòng)過速及低血壓，引起冠狀動(dòng)脈的灌注減少和心肌耗氧量的增加而導(dǎo)致供需失衡，引起心肌損傷和遠(yuǎn)期死亡率增加[11]。因ADHF入院的患者中有約一半的患者合并冠心病。在存在多種共患病或心力衰竭誘因時(shí)，難以定量冠心病在HF的急性惡化中所起的確切作用，但肯定的是：過分降低血壓會(huì)進(jìn)一步損害冠狀動(dòng)脈的灌注及加重心肌損傷，惡化預(yù)后；因此應(yīng)充分評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，避免過度的血壓下降。此外導(dǎo)致患者心功能急性失代償?shù)脑蚴切氖页溆瘔旱纳撸鹦?dòng)脈灌注減少及體循環(huán)和/或肺循環(huán)充血，而充血并不等同于容量的超負(fù)荷，容量轉(zhuǎn)移和/或分布異常的同時(shí)可能并不伴有顯著的容量超負(fù)荷。在容量超負(fù)荷的情況下，血管擴(kuò)張劑可以恢復(fù)靜脈系統(tǒng)的容量?jī)?chǔ)器功能和改善后負(fù)荷不匹配，從而改善臨床癥狀；但在無明顯容量超負(fù)荷的情況下，過度應(yīng)用血管擴(kuò)張劑尤其是聯(lián)合袢利尿劑可能會(huì)引起低血壓及重要臟器灌注不足[12]。臨床體征頸靜脈充盈、水腫、體重增加及漿膜腔積液有助于判斷有無容量超負(fù)荷，但敏感度及特異度均較低；超聲或右心導(dǎo)管可能會(huì)獲得額外的容量及血流動(dòng)力學(xué)信息[13]。應(yīng)用血管擴(kuò)張劑達(dá)到治療目的的同時(shí)，應(yīng)維持組織臟器的有效灌注壓，目前尚無前瞻隨機(jī)對(duì)照研究來明確ADHF患者血壓控制的最佳目標(biāo)值，但當(dāng)平均動(dòng)脈壓<65 mm Hg時(shí)，腎臟血流灌注的自身調(diào)節(jié)機(jī)制被打破，出現(xiàn)血流灌注的下降，而對(duì)于存在長(zhǎng)期慢性高血壓的患者，可能要求相對(duì)更高的平均動(dòng)脈壓來維持有效灌注[14]。因此對(duì)于已存在低血壓(收縮壓<90 mm Hg)及容量不足的患者應(yīng)避免使用血管擴(kuò)張劑；使用血管擴(kuò)張劑的過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，結(jié)合臨床癥狀及血壓變化靜脈滴定給藥劑量，維持有效灌注壓。對(duì)于HFpEF和HFrEF兩種心力衰竭亞型，血管擴(kuò)張劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響是不同的。HFpEF的患者較少存在顯著容量超負(fù)荷，同時(shí)左室做功儲(chǔ)備接近極限，對(duì)靜脈血管擴(kuò)張劑有著更大的易損性并可引起前負(fù)荷的過度減少，出現(xiàn)顯著的動(dòng)脈血壓的下降。而對(duì)于HFrEF，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可以更有效地改善心室動(dòng)脈偶聯(lián)比，糾正后負(fù)荷不匹配，增加每搏量和前向輸出；且 HFrEF往往更多的合并體循環(huán)淤血及容量擴(kuò)張，對(duì)血管擴(kuò)張劑的耐受性更好。

總之，目前無論哪一種血管擴(kuò)張劑在ADHF中的應(yīng)用均缺乏充分的循證證據(jù)，在臨床應(yīng)用過程中不應(yīng)對(duì)所有患者不加區(qū)分一概應(yīng)用，也不該因?yàn)檫^分擔(dān)心患者血壓下降而不予應(yīng)用。需結(jié)合患者的基礎(chǔ)心臟病情況，如缺血、非缺血性心臟病、是否存在非繼發(fā)于左心功能不全的肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全、反流或分流性結(jié)構(gòu)變化、不同的心力衰竭亞型、基礎(chǔ)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、容量負(fù)荷、腎臟功能等情況，決定是否使用血管擴(kuò)張劑以及利尿劑的劑量，是否需聯(lián)合正性肌力藥物。在使用中應(yīng)密切注意血壓變化，滴定給藥劑量至最佳合適劑量。對(duì)于存在耐藥及耐受性差的情況，可考慮間斷靜脈給藥。