閆偉國(guó) 綜述 楊樹(shù)森,2 審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001)

全球每年有1 000萬(wàn)人死于動(dòng)脈血栓事件(缺血性卒中、心臟病和外周壞疽)。血小板是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵因素，幾十年來(lái)，阿司匹林一直是首選的抗血小板藥物。在歐盟，每年有50萬(wàn)與靜脈血栓栓塞有關(guān)的死亡事件[1]，靜脈血栓主要由纖維蛋白和一些被網(wǎng)羅其中的血細(xì)胞組成?？鼓幬锸穷A(yù)防或治療這些疾病的有效手段，華法林和肝素是最常使用的藥物。然而，隨著對(duì)藥物機(jī)制研發(fā)的不斷深入，新型的抗血小板及抗凝藥物也已相繼問(wèn)世。

對(duì)于臨床工作而言，越來(lái)越多的患者需個(gè)體化、精準(zhǔn)化的抗血小板及抗凝劑治療，尤其是在外科手術(shù)的患者中的應(yīng)用，這使得抗血栓藥物的處理逐漸成為了心血管疾病診治管理過(guò)程中極具有挑戰(zhàn)性的部分。因此，本文將對(duì)抗血小板藥物和抗凝藥物的藥理特性、圍術(shù)期的使用情況、出血并發(fā)癥處理以及一些與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室分析做一綜述。

1 抗血小板藥物

血小板黏附、活化和聚集是由眾多黏附因子介導(dǎo)，這些黏附因子的活化又會(huì)加劇內(nèi)皮損傷或斑塊破裂的病理過(guò)程，最終導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞，引發(fā)短暫性或持續(xù)性缺血，有效阻斷血栓形成過(guò)程可以預(yù)防此類缺血事件的發(fā)生發(fā)展。預(yù)防或治療動(dòng)脈血栓的策略正在不斷更新，聯(lián)合抗血小板藥物治療方案及用藥時(shí)程，高度依賴于疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)程度及處理方案(表1)[2]。

表1 抗血小板藥物的治療建議

1.1 抗血小板藥物種類及藥理作用

1.1.1 乙酰水楊酸(阿司匹林)

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制血栓素A2合成來(lái)抑制血小板。阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用是不可逆的，大約7～10 d[3]。低劑量(75～100 mg)阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)低，而抗血小板作用與高劑量(300 mg)相當(dāng)。大約有30%的患者接受阿司匹林治療失敗(血栓并發(fā)癥或死亡)，依從性差是一個(gè)重要原因，但很難被量化[4]。

1.1.2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體是在血小板表面表達(dá)的腺苷二磷酸受體，可以通過(guò)化學(xué)方式阻斷。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛是目前臨床使用的P2Y12受體拮抗劑，坎格雷洛最近也獲得了FDA許可。這些藥物與阿司匹林聯(lián)合使用，即雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)。

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類衍生物，其活性代謝產(chǎn)物不可逆轉(zhuǎn)地與P2Y12結(jié)合。對(duì)于快速啟動(dòng)血小板抑制，需要初始負(fù)荷劑量。其藥理作用持續(xù)到受影響的血小板的壽命終止。 CYP450依賴使氯吡格雷易受藥物的影響[5]。30%使用氯吡格雷治療的患者沒(méi)有表現(xiàn)出足夠的血小板抑制作用，遺傳多態(tài)性或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變似乎是其原因[6]。

普拉格雷是第三代口服噻吩吡啶類藥物，它不可逆轉(zhuǎn)地與P2Y12結(jié)合，抑制血小板作用。普拉格雷顯示了比氯吡格雷更可靠的活性藥物轉(zhuǎn)化作用和更快、更有效的抗血小板作用。遺傳多態(tài)性不影響普拉格雷的代謝。

替格瑞洛是一種口服的非噻吩吡啶類可逆P2Y12阻滯劑，其活性代謝物產(chǎn)物也具有較強(qiáng)的血小板抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)使用替格瑞洛和地高辛的情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛濃度，一些他汀類藥物(如洛伐他汀)與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)血藥濃度會(huì)增加[7]。

坎格雷洛是FDA批準(zhǔn)的最新靜脈注射非噻吩吡啶類可逆型P2Y12受體拮抗劑。不需要初始負(fù)荷劑量，血小板抑制達(dá)90%以上。坎格雷洛可被血漿酶滅活，血小板功能在停止注射的60 min內(nèi)恢復(fù)正常。這些良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性使坎格雷洛成為治療圍手術(shù)期高?；颊叩囊环N很有前景的抗血小板藥物[8]。

1.1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)受體是血小板表面最大量的蛋白質(zhì)，其激活可產(chǎn)生持續(xù)的血栓形成效應(yīng)[9]。GpⅡb/Ⅲa受體抑制劑阻斷了纖維蛋白原對(duì)活化血小板的黏附，阻止了血小板橋的構(gòu)建，對(duì)纖連蛋白、血管假性血友病因子、玻連蛋白的黏附性均有抑制作用。阿昔單抗、替羅非斑和依替巴肽是目前正在使用的GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

阿昔單抗可在1 min內(nèi)可逆地與血小板結(jié)合，需使用負(fù)荷劑量。替羅非班和依替巴肽是合成的GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠可逆地與GpⅡb/Ⅲa受體結(jié)合并迅速分離(10～15 s),替羅非班對(duì)受體的親和力大于依替巴肽[10]。

1.1.4 其他抗血小板藥物

西洛他唑和雙嘧達(dá)莫是一種磷酸二酯酶抑制劑，可干擾環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的降解。蛋白酶激活受體-1拮抗劑，如沃拉帕沙，主要通過(guò)其他途徑抑制血小板活化,許多其他血小板表面蛋白(如糖蛋白Ⅵ)是目前正在研究的潛在靶點(diǎn)。

1.2 圍手術(shù)期抗血小板治療的管理

對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后患者行外科手術(shù)而言，雙聯(lián)抗血小板藥物治療在圍手術(shù)期可顯著地減少動(dòng)脈血栓事件，然而不間斷地應(yīng)用抗血小板藥物治療可造成較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。合理選擇手術(shù)適應(yīng)證、優(yōu)化抗血小板治療方案以及評(píng)估栓塞和出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并加以權(quán)衡至關(guān)重要。

對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)低的外科手術(shù)，可以不終止抗血小板藥物治療。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的外科手術(shù)，應(yīng)停用阿司匹林和其他抗血小板藥物，并在術(shù)前停用足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以使血小板功能恢復(fù)，降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)較低且出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，應(yīng)在圍手術(shù)期中斷抗血小板藥物治療。對(duì)患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)性評(píng)估，以指導(dǎo)術(shù)中和術(shù)后的治療策略[11]。

高出血風(fēng)險(xiǎn)患者停用抗血小板藥物治療后，心血管事件發(fā)生率顯著增加，因此，可以考慮應(yīng)用抗血小板藥物治療的橋接策略。目前已有關(guān)于替羅非班和依替巴肽作為橋接方案的報(bào)道。最近，坎格雷洛因其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，被推薦作為一種合適的橋接藥物。通常情況下，一旦圍手術(shù)期無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡早恢復(fù)DAPT。肝素類藥物也可用于進(jìn)行橋接處理，但由于它們對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓或支架血栓形成無(wú)明確抑制作用，因此，肝素并不是抗血小板藥物的合適替代品。

1.3 出血的管理

出血是抗血小板藥物最常見(jiàn)的副作用。抗血小板藥物治療引起的主要外科出血增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。當(dāng)患者血紅蛋白< 80 g/L或血細(xì)胞壓積<25%時(shí)，推薦限制性輸血管理策略[12]。目前，尚無(wú)抗血小板藥物的有效拮抗劑。大出血的處理均是建立在氨甲環(huán)酸、纖維蛋白原、因子Ⅷ、去氨加壓素、血小板和活化因子Ⅶa基礎(chǔ)上的，這些藥物的致血栓性特征可能引起血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 藥物監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢查

目前，臨床上有許多血小板功能測(cè)試方法，例如：濁度透光率測(cè)量、血栓彈力圖和VerifyNow。這些檢測(cè)方法最初都被用來(lái)識(shí)別血小板功能(功能障礙或者過(guò)度活躍)，隨著越來(lái)越多的抗血小板藥物的應(yīng)用，抗血小板藥物在療效上表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異，這些檢測(cè)分析方法就顯得更加重要，可以通過(guò)檢測(cè)血小板功能進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)、個(gè)體化藥物治療的設(shè)計(jì)、圍術(shù)期評(píng)估和手術(shù)計(jì)劃變更等[13]。

2 抗凝血藥物

抗凝藥物能抑制凝血和纖維凝塊的形成和發(fā)展，主要用于治療或預(yù)防靜脈血栓栓塞和心房顫動(dòng)引發(fā)的血栓栓塞。最近，低分子肝素和抗Ⅹa因子藥物(黃達(dá)肝葵鈉)已廣泛地取代了普通肝素?？诜鼓幱糜陂L(zhǎng)期治療或預(yù)防不同心血管疾病的血栓栓塞并發(fā)癥，如靜脈血栓栓塞、心肌梗死或心房顫動(dòng)以及機(jī)械瓣膜植入術(shù)后[14]。

2.1 抗凝藥種類及藥理作用

2.1.1 非口服抗凝藥物

肝素通過(guò)使抗凝血酶構(gòu)象發(fā)生變化，大大激活抗凝血酶的作用，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa的失活。普通肝素的抗凝作用呈劑量依賴性，低分子肝素做預(yù)防性治療時(shí)，可使用固定劑量，也可根據(jù)體重調(diào)整劑量，以加強(qiáng)抗凝治療[15]。黃達(dá)肝葵鈉可以選擇性地與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制Ⅹa，進(jìn)而阻斷凝血酶的形成和血栓的進(jìn)展，直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班和比伐盧定[16]。

2.1.2 口服抗凝藥

在過(guò)去近80年的時(shí)間里，維生素K拮抗劑是臨床最常用的口服抗凝劑。在雙香豆素、華法林之后，又合成了苯丙香豆素和阿肯辛醇[17]。這些藥物主要通過(guò)抑制維生素K還原酶，阻斷維生素K依賴性凝血因子的合成，起到抗凝作用[18]。維生素K拮抗劑存在一定的局限性，影響藥物效果，如:基因多態(tài)性使不同患者藥物敏感性存在差異。因此，在達(dá)到預(yù)期抗凝效果的過(guò)程中，藥物劑量個(gè)體間差異較大，這必將導(dǎo)致藥物劑量不足或過(guò)量，引發(fā)出血或血栓栓塞。

2.1.3 新型口服抗凝藥

2004年，西美加群獲得歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)許可，成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的口服凝血酶抑制劑；但因其潛在的肝毒性，很快就被停用[19]。2008年以來(lái)，直接凝血酶抑制劑——達(dá)比加群酯和Ⅹ因子抑制劑——利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班逐漸進(jìn)入臨床。其他新型口服抗凝藥(NOACs)也正在臨床試驗(yàn)階段。達(dá)比加群酯是一種低分子量的直接凝血酶抑制劑，通過(guò)離子相互作用直接結(jié)合到凝血酶活性部位。 與肝素不同，達(dá)比加群酯可抑制由凝血酶引起的血栓進(jìn)展。

阿哌沙班是一種直接的選擇性Ⅹa因子抑制劑，它可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Ⅹa因子。阿哌沙班口服后迅速被胃和小腸吸收，不受食物的影響。阿哌沙班代謝由CYP3A4介導(dǎo)，同時(shí)使用CYP3A4和P-糖蛋白誘導(dǎo)劑(如卡馬西平)能夠?qū)е掳⑦呱嘲嘌帩舛冉档汀?/p>

利伐沙班是一種口服、直接、高選擇性和可逆性Ⅹa因子抑制劑，利伐沙班生物利用度隨食物攝入量的增加而增加，致使血漿濃度更容易預(yù)測(cè)。與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑以及P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合治療是(相對(duì))禁忌，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致利伐沙班的血漿濃度改變[20]。

依度沙班是一種直接、高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性Ⅹa因子抑制劑。聯(lián)合使用強(qiáng)P-糖蛋白抑制劑(如酮康唑)會(huì)增加依度沙班的效果，需要減量使用。低體重(<60 kg)或中度腎功能損害患者也需調(diào)整劑量[21]。

2.2 圍手術(shù)期管理

在所有接受口服抗凝藥物治療的患者中，有10%的患者因有創(chuàng)性治療在某一時(shí)刻不得不中斷其使用。在目前的臨床實(shí)踐中，橋接療法被廣泛應(yīng)用于口服抗凝劑的暫時(shí)替代。最近的數(shù)據(jù)表明，這種方法增加了圍手術(shù)期出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)心房顫動(dòng)患者血栓栓塞并發(fā)癥的影響不大。最重要的是，需考慮兩個(gè)主要方面情況：(1)干預(yù)有關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn);(2)圍手術(shù)期血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)表2)[22]。

低出血風(fēng)險(xiǎn)患者不需要停止口服抗凝藥，如孤立性心房顫動(dòng)或CHA2DS2-VASc≤4，橋接是有問(wèn)題的，因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)超過(guò)患者血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。高出血風(fēng)險(xiǎn)患者需橋接治療，以彌補(bǔ)維生素K拮抗劑的停藥。所有中等栓塞風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc>4)并帶有中度出血風(fēng)險(xiǎn)的患者干預(yù)措施都可能需要對(duì)個(gè)人出血和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)[23]。

與維生素K拮抗劑的圍手術(shù)期管理不同，目前的數(shù)據(jù)不支持用術(shù)前橋接治療彌補(bǔ)NOACs的圍手術(shù)期撤藥。 NOACs中斷的建議依賴于藥物血漿半衰期和患者的合并癥，尤其是腎功能。如果藥物消除減少或圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)增高，停藥的時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)。對(duì)于小型外科手術(shù)可不間斷抗凝治療。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的外科手術(shù)應(yīng)停用NOACs 。如果進(jìn)行緊急手術(shù)，需對(duì)NOACs的適應(yīng)證進(jìn)行評(píng)估。如可行，建議手術(shù)延遲至少24 min[24]。

表2 手術(shù)患者動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分類方法

2.3 出血的管理

輕度出血可采用基本措施處理，包括壓迫止血、硬化治療、控制血壓等，通常不需藥物糾正凝血功能。如果發(fā)生嚴(yán)重出血(大于患者血容量的20%)，應(yīng)及時(shí)查明潛在原因，采取一般措施，包括避免和糾正酸中毒、低體溫和低鈣血癥[25]。

部分情況下需要止血治療，包括凝血酶原復(fù)合物或激活的前凝血酶原復(fù)合濃縮物，后者更有效，但也更容易引起血栓栓塞并發(fā)癥。重組Ⅶa因子可作為搶救藥物使用。諸如氨甲環(huán)酸或去氨加壓素等藥物可考慮應(yīng)用，但關(guān)于其功效的臨床資料較少。

2.4 藥物監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)

目前，臨床上有許多凝血功能測(cè)試方法，例如：活化部分凝血酶時(shí)間、凝血酶抑制劑試驗(yàn)與凝血酶時(shí)間等。與維生素K拮抗劑相比，NOACs避免了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。最常用的凝血試驗(yàn)(活化部分凝血活酶時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)受NOACs的影響。凝血測(cè)定的變化程度取決于NOAC的血藥濃度。此外，通常的檢測(cè)結(jié)果表明缺乏顯著的NOAC效應(yīng)。對(duì)于檢測(cè)服用達(dá)比加群酯的患者，活化部分凝血活酶時(shí)間尤其適用[26]。

3 聯(lián)合使用抗血小板藥物和NOACs

在臨床工作中，接受抗血小板治療和NOAC治療的患者較多。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)使用單一抗血小板治療時(shí)，NOACs對(duì)缺血性事件提供了更多益處。服用DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)的患者，在沒(méi)有進(jìn)一步減少嚴(yán)重心血管意外的情況下，也會(huì)增加3倍的出血風(fēng)險(xiǎn)。使用更強(qiáng)的抗血小板藥物(替格瑞洛和普拉格雷)，潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)更高，盡管證實(shí)這一結(jié)論的數(shù)據(jù)尚不充足。對(duì)于那些可能受到DAPT(包括普拉格雷和替格瑞洛)和NOACs聯(lián)合治療的患者來(lái)說(shuō)，用個(gè)性化的治療方案來(lái)權(quán)衡潛在的收益與出血風(fēng)險(xiǎn)是必要的。減少劑量可能是一個(gè)潛在的策略，但需研究證實(shí)，對(duì)于長(zhǎng)期使用NOACs和DAPT的個(gè)別患者的適應(yīng)證應(yīng)被定期評(píng)估[27]。

4 結(jié)論

對(duì)于外科醫(yī)生及麻醉師而言，了解新型抗血小板藥物和NOACs的特性非常重要，因?yàn)樗麄儗?duì)于圍手術(shù)期出血患者的管理至關(guān)重要。因?yàn)閲中g(shù)期伴隨著明顯的血栓風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)必須與使用抗血小板或抗凝藥物治療所導(dǎo)致的出血相平衡。兩種情況都有較高的發(fā)病率和死亡率。隨著越來(lái)越多抗血小板和抗凝藥物的使用，大多數(shù)外科醫(yī)生及麻醉師經(jīng)常面對(duì)這一困境。

復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室檢查在緊急情況下是不能及時(shí)發(fā)揮作用的，但標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，如活化部分凝血活酶時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、基本的血小板功能測(cè)試可快速完成，并對(duì)治療策略提供相應(yīng)的指導(dǎo)，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行手術(shù)治療前進(jìn)行多學(xué)科的討論也非常必要。