高斯德 李衛(wèi)萍 綜述 李虹偉,2 審校

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心，北京100050；2.代謝紊亂相關(guān)心血管疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100069)

心力衰竭是指各種心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病的終末階段。目前慢性心力衰竭的治療已有里程碑式的進(jìn)展，從早期針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”治療模式，到如今針對(duì)心肌重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活的“金三角”治療模式(即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑)，規(guī)范合理的心力衰竭用藥不僅能使患者在短期內(nèi)緩解癥狀，更會(huì)延緩心肌重構(gòu)并改善遠(yuǎn)期預(yù)后。盡管如此，全球仍有1%～2%的成人患有心力衰竭，發(fā)病率居高不下，隨之產(chǎn)生的住院率、病死率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)亦有逐年上升趨勢(shì)[1]。

糖代謝異常與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。研究顯示，糖尿病患者心力衰竭發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍，且糖尿病易與心力衰竭呈共病狀態(tài)，合并糖尿病的心力衰竭患者主要不良心血管事件發(fā)生率明顯升高，提示糖尿病是心力衰竭預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[2]?？刂蒲菍?duì)慢性心力衰竭的防治至關(guān)重要，人們愈加關(guān)心降糖治療能否預(yù)防糖尿病患者心力衰竭發(fā)作，能否緩解心力衰竭癥狀，以及能否改善已合并心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。如今，降糖藥物的研發(fā)正處于飛速發(fā)展的時(shí)代，最新涌現(xiàn)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i)不僅為糖尿病提供了全新的治療靶點(diǎn)，更兼?zhèn)淞己玫男哪I保護(hù)作用，其研究結(jié)果令人振奮?，F(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)SGLT-2i對(duì)心血管預(yù)后的影響，并重點(diǎn)闡述SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用及其可能的機(jī)制。

1 SGLT-2i

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)主要分布于腎臟近曲小管，對(duì)經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖的重吸收率超過(guò)90%。SGLT-2i通過(guò)特異性阻滯SGLT-2表達(dá)，使腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收作用明顯受阻，從而增加尿糖排泄，以非胰島素依賴機(jī)制降低血糖及糖化血紅蛋白水平，并有滲透性利鈉利尿、降低容量負(fù)荷、減輕體重、改善胰島素抵抗等多重作用，從多方面改善了2型糖尿病(T2DM)的病理生理紊亂[3]。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的SGLT-2i有3種，分別為恩格列凈(empagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)，其他藥物仍在緊密研發(fā)或處于臨床試驗(yàn)階段。達(dá)格列凈已于2017年3月在中國(guó)上市，成為中國(guó)首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的SGLT-2i。

2 回顧其他降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

二甲雙胍是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的T2DM首選用藥，也是目前心血管獲益證據(jù)最充分的藥物，UKPDS研究[4]10年后的隨訪結(jié)果證實(shí)二甲雙胍可顯著降低患者全因死亡及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但并不影響心力衰竭的進(jìn)展?；请孱惤堤撬幫ㄟ^(guò)刺激胰島素分泌而廣泛用于降糖治療，但最新證據(jù)[5]顯示磺脲類藥物能夠增加患者全因死亡及各項(xiàng)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，致使其未來(lái)應(yīng)用受到嚴(yán)重限制。噻唑烷二酮類降糖藥通過(guò)激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ通路而提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，但自2007年表現(xiàn)出嚴(yán)重的心血管病安全隱患，薈萃分析[6]證實(shí)羅格列酮可使患者心血管病死亡、心肌梗死及心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。鑒于此，美國(guó)FDA于2008年要求所有新型降糖藥物在上市前后必須進(jìn)行心血管病風(fēng)險(xiǎn)的安全性評(píng)價(jià)。此后，多種腸促胰素類藥物及SGLT-2i分別以心血管安全性的非劣性檢驗(yàn)及優(yōu)效檢驗(yàn)為終點(diǎn)，開(kāi)展了一系列多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床注冊(cè)研究。其中，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)可激活內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1)，而二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)能阻斷內(nèi)源性GLP-1降解，兩者均通過(guò)增加體內(nèi)GLP-1活性而發(fā)揮降糖作用。

SAVOR-TIMI53研究[7](沙格列汀)、EXAMINE研究[8](阿格列汀)、TECOS研究[9](西格列汀)均顯示DPP-4i治療組主要復(fù)合終點(diǎn)以及心源性死亡、心肌梗死、腦卒中等單項(xiàng)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相當(dāng)，即DPP-4i并未顯著改善T2DM患者的心血管預(yù)后。此外，研究者意外發(fā)現(xiàn)沙格列汀組患者心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于安慰劑組，但阿格列汀及西格列汀并不增加心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是沙格列汀獨(dú)有的副作用，也可能是DPP-4i的類效應(yīng)，目前有關(guān)DPP-4i與心力衰竭發(fā)作的相關(guān)性尚無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

涉及GLP-1RA心血管安全性的研究包括：ELIXA研究(利西拉來(lái))[10]、LEADER研究(利拉魯肽)[11]及SUSTAIN-6研究(索馬魯肽)[12]。其中，利西拉來(lái)與安慰劑組的各項(xiàng)心血管結(jié)局相似，而利拉魯肽及索馬魯肽能顯著降低T2DM患者主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而帶來(lái)額外的心血管獲益，其發(fā)展前景十分明朗。以上GLP-1RA對(duì)患者心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著影響。

3 SGLT-2i減少T2DM患者心血管事件及心力衰竭發(fā)作的研究進(jìn)展

2015年令人矚目的EMPA-REG OUTCOME研究[13]首次證實(shí)恩格列凈的心血管獲益顯著，研究共納入7 020例合并心血管高危因素的T2DM患者，隨機(jī)分為恩格列凈組及安慰劑組進(jìn)行事件驅(qū)動(dòng)性研究，主要復(fù)合終點(diǎn)由心源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性腦卒中構(gòu)成。結(jié)果顯示，恩格列凈組患者主要復(fù)合終點(diǎn)(HR=0.86，95%CI0.74～0.99，P=0.04)、全因死亡(HR=0.68，95%CI0.57～0.82，P<0.001)、心源性死亡(HR=0.62，95%CI0.49～0.77，P<0.001)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于安慰劑組，兩組發(fā)生心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)則無(wú)顯著差異。無(wú)論患者既往有無(wú)心力衰竭病史，恩格列凈均能降低患者因心力衰竭發(fā)作再住院的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.65，95%CI0.50～0.85，P=0.002)。

后續(xù)評(píng)估坎格列凈心血管安全性的CANVAS研究[14]于2017年重磅發(fā)布，結(jié)果顯示坎格列凈組患者主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.86，95%CI0.75～0.97，P=0.02)低于安慰劑組，心血管獲益顯著，但兩組在全因死亡以及復(fù)合終點(diǎn)中單項(xiàng)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與納入人群在基線時(shí)合并心血管病的比率不高相關(guān)(約2/3，而恩格列凈研究為99%)。此外，坎格列凈使患者因心力衰竭發(fā)作再住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(HR=0.67，95%CI0.52～0.87)。

自二甲雙胍后，研究者數(shù)十年來(lái)未發(fā)現(xiàn)另一類具有心血管病保護(hù)作用的降糖藥物。而EMPA-REG OUTCOME研究首次打破這一僵局，使恩格列凈成為首個(gè)經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)可以改善心血管病預(yù)后的降糖藥物，具有劃時(shí)代的意義。CANVAS研究隨后證實(shí)SGLT-2i的心血管獲益非恩格列凈獨(dú)有，坎格列凈同樣具備。目前評(píng)價(jià)達(dá)格列凈心血管安全性的DELARE-TIMI58研究仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于2019年發(fā)布?，F(xiàn)有的臨床觀察及薈萃分析均顯示達(dá)格列凈能夠減少患者心血管事件及全因死亡的發(fā)生[15-16]。

對(duì)以上研究深入剖析，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i保護(hù)心血管的作用確切且獨(dú)特，原因如下：(1)經(jīng)典的VADT、ACCORD及ADVANCE研究[17-19]在長(zhǎng)期隨訪后并未觀察到強(qiáng)化降糖治療使患者總體生存率提高，UKPDS的后續(xù)研究亦顯示，即便是一項(xiàng)有效的治療方案，其大血管獲益也將體現(xiàn)在后續(xù)10余年后。而應(yīng)用SGLT-2i在早期(3～4個(gè)月)便可減少臨床終點(diǎn)事件的分離，現(xiàn)有觀察時(shí)間(3～4年)內(nèi)產(chǎn)生的心血管獲益更是顯著。SGLT-2i研究納入受試者的平均糖尿病病程為10年，且均為高危人群，其心血管損害已比較嚴(yán)重，即便如此，SGLT-2i仍能逆轉(zhuǎn)糖尿病大血管病變的進(jìn)展，并減少心力衰竭發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者多有強(qiáng)化的心血管用藥(如阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、他汀類藥物等)及標(biāo)準(zhǔn)的降糖治療(如二甲雙胍、胰島素等)，但這些藥物并未掩蓋SGLT-2i減少心血管事件的優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)SGLT-2i強(qiáng)有力的心血管保護(hù)作用。(2)研究者不希望單一因素的獲益為解讀SGLT-2i的整體獲益帶來(lái)干擾。因此，兩組受試者不僅基線資料均衡可比，更基于現(xiàn)有指南設(shè)定了相同的危險(xiǎn)因素(如血糖、血壓、血脂等)控制目標(biāo)。盡管SGLT-2i組患者的血糖及血壓水平始終低于安慰劑組，但兩組的糖化血紅蛋白的差異(早期為0.54%～0.60 %，終點(diǎn)時(shí)僅相差0.24%～0.36%)遠(yuǎn)低于之前的強(qiáng)化血糖控制研究，說(shuō)明SGLT-2i的早期獲益不可能由降低血糖而實(shí)現(xiàn)。既往研究表明血壓降低首先使卒中風(fēng)險(xiǎn)下降，但兩組患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，說(shuō)明SGLT-2i輕度的降壓作用[收縮壓/舒張壓降幅約5/2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]亦不足以解釋終點(diǎn)事件的差異，只能歸結(jié)為藥物本身。目前，SGLT-2i特有的心血管獲益機(jī)制尚不明確，有待深入探討。

值得一提的是，在所有降糖藥物中，僅SGLT-2i被證實(shí)能夠減少T2DM患者心力衰竭初次發(fā)作或心功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步探究真實(shí)世界中SGLT-2i對(duì)心力衰竭發(fā)作的影響，CVD-REAL研究[20]回顧性入組12 999 915例合并心血管病的T2DM患者，在傾向性評(píng)分匹配后，309 056例納入分析，按1∶1分為初始SGLT-2i治療組(其中恩格列凈5%、卡格列凈53%、達(dá)格列凈42%)和其他降糖藥物治療組，結(jié)果顯示SGLT-2i相比于其他降糖藥物可顯著降低患者心力衰竭發(fā)作住院率(39%)、全因死亡率(51%)以及兩者復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(46%)。最新發(fā)布的EASEL大型隊(duì)列研究[21]在傾向性評(píng)分匹配后納入25 258例合并心血管病的T2DM患者，平均隨訪1.6年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SGLT-2i治療隊(duì)列的全因死亡(HR=0.57，95%CI0.50～0.65，P<0.001)、主要不良心血管事件(HR=0.67，95%CI0.60～0.75，P<0.001)以及因心力衰竭發(fā)作住院(HR=1.99，95%CI1.12～3.51，P<0.001)的風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于非SGLT-2i治療隊(duì)列。這兩項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的SGLT-2i進(jìn)行跨地域、大樣本的統(tǒng)計(jì)分析，將恩格列凈改善心力衰竭的作用推廣至同類SGLT-2i，充分說(shuō)明SGLT-2i能夠降低T2DM患者心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。在繼腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑后，SGLT-2i或?qū)⒊蔀橹委熖悄虿⌒募〔∽兓蛐牧λソ叩拿餍撬幬铩?/p>

鑒于SGLT-2i在治療糖尿病及心血管病合并癥中的多重優(yōu)勢(shì)，SGLT-2i已成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，更被寄予厚望，廣泛應(yīng)用于臨床。2017年美國(guó)ADA糖尿病指南[22]提出“SGLT-2i降糖療效確切，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并有心腎保護(hù)作用，合理使用SGLT-2i能為T(mén)2DM患者帶來(lái)獲益”。2016年歐洲ESC心力衰竭指南[23]亦推薦“T2DM患者可考慮使用恩格列凈以預(yù)防或延緩心力衰竭發(fā)作(Ⅱa級(jí)B類)”。中國(guó)于2016年發(fā)布了 《SGLT2抑制劑臨床合理應(yīng)用中國(guó)專家建議》[24]，對(duì)SGLT-2i的作用、臨床適用人群及用法做出了規(guī)范與解讀。

4 SGLT-2i改善心力衰竭可能的機(jī)制

SGLT-2i具有多重的心血管保護(hù)效應(yīng)，除降糖外，SGLT-2i亦能降壓、減低體重、降低血尿酸、改善血脂譜、改善內(nèi)皮功能、緩解腎小球硬化、減少蛋白尿等。不過(guò)，SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用并不取決于其對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的改善，目前認(rèn)為SGLT-2i主要通過(guò)早期血流動(dòng)力學(xué)改變而緩解心力衰竭癥狀。一方面，SGLT-2i通過(guò)滲透性利鈉利尿消除水鈉潴留，使循環(huán)容量下降，心臟前負(fù)荷減低。另一方面，SGLT-2i能降低血壓并改善動(dòng)脈硬化，使大動(dòng)脈彈性增加，細(xì)小動(dòng)脈阻力下降，心臟后負(fù)荷亦隨之減輕[25]。

因?yàn)镾GLT-2特異性分布于腎臟，在心肌細(xì)胞中僅有微量表達(dá)，故SGLT-2i對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的直接作用尚不明確。有研究推測(cè)SGLT-2i可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、離子濃度以及能量代謝水平而改變衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，從而預(yù)防或緩解心力衰竭癥狀，并最終改善遠(yuǎn)期預(yù)后。Lin等[26]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以減輕糖尿病db/db小鼠心肌組織的氧化應(yīng)激水平，心肌纖維化亦顯著改善。Baartscheer等[27]證實(shí)恩格列凈能夠抑制大鼠心肌細(xì)胞膜Na+-K+交換，使心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)Na+、Ca2+濃度降低，而線粒體內(nèi)Ca2+濃度升高，這種變化正有助于減少心源性死亡及心力衰竭發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[28]。此外，心肌代謝在高糖狀態(tài)下主要靠脂肪及葡萄糖氧化供能，而SGLT-2i能夠促進(jìn)酮體如β-羥丁酸的合成，生成的酮體作為高效產(chǎn)能原料可被心肌自由攝取并利用，由此形成的心肌能量代謝轉(zhuǎn)化積少成多，有利于心肌收縮效能的提升以及心功能的持續(xù)改善[29]。Joubert等[30]最新研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療能夠使單純Seipin基因敲除的糖尿病小鼠心肌的O-GlcNAc糖基化蛋白表達(dá)減少，且心肌代謝顯像(18F-PET)顯示治療組小鼠的心肌對(duì)葡萄糖攝取降低，超聲心動(dòng)圖及心臟磁共振成像均顯示治療組小鼠的心肌肥厚及左室功能障礙明顯好轉(zhuǎn)，從而證明達(dá)格列凈能成功改善高糖負(fù)荷所介導(dǎo)的糖尿病心肌損害。

表1 SGLT-2i臨床研究匯總

5 SGLT-2i治療心力衰竭的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議

盡管研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i具有改善糖尿病心肌病變的作用，但SGLT-2i遠(yuǎn)未用于T2DM合并心力衰竭患者的治療，至于SGLT-2i能否為糖代謝正常的心力衰竭患者帶來(lái)獲益尚無(wú)定論，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。后續(xù)開(kāi)展的SGLT-2i研究將分別以左室內(nèi)徑及功能改變、氨基末端B型腦鈉肽前體變化、心源性死亡或因心力衰竭發(fā)作再住院為終點(diǎn)，論證SGLT-2i對(duì)心力衰竭患者的治療價(jià)值及潛在機(jī)制(見(jiàn)表1)，其結(jié)果令人期待。由于缺乏遠(yuǎn)期的安全性及臨床療效觀察，SGLT-2i用于心力衰竭患者仍存在不少爭(zhēng)議，具體為：(1)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展可分為前心力衰竭(A)、前臨床心力衰竭(B)、臨床心力衰竭(C)和難治性心力衰竭(D)4個(gè)階段[1]，現(xiàn)有研究表明SGLT-2i能夠改善危險(xiǎn)因素、延緩心室重塑，并緩解心力衰竭癥狀，故適用于A至C階段的治療策略，但終末期心力衰竭患者往往合并重度收縮功能障礙，且預(yù)后極差，應(yīng)用SGLT-2i能否降低此類患者終點(diǎn)事件的發(fā)生亦有待高質(zhì)量的臨床研究確證。(2)目前心力衰竭的藥物治療多針對(duì)慢性心力衰竭及射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，尚無(wú)證據(jù)表明及早應(yīng)用SGLT-2i能快速減輕容量負(fù)荷，從而有效改善急性失代償心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)紊亂及循環(huán)淤血表現(xiàn)。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)主要針對(duì)原發(fā)病治療，對(duì)HFrEF有效的藥物并不能改善HFpEF的預(yù)后[1]，且SGLT-2i對(duì)左室舒張功能的作用尚不明確，故暫不推薦使用。(3)“金三角”治療因協(xié)同效應(yīng)可使慢性心力衰竭患者的病死率進(jìn)一步下降，但SGLT-2i與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)用價(jià)值并不清楚。另有研究表明在利尿劑基礎(chǔ)上加用SGLT-2i可在短期內(nèi)有效緩解水鈉潴留，用藥時(shí)需檢測(cè)患者的血容量、血壓及電解質(zhì)情況，并以此來(lái)調(diào)整藥物劑量[25]。

6 小結(jié)與展望

SGLT-2i是一類全新的口服降糖藥物，不僅從多方面治療糖代謝紊亂，更有確切的心血管病保護(hù)作用，在人們對(duì)降糖治療與心血管病獲益的探索歷程中有著里程碑式的意義?，F(xiàn)有證據(jù)表明恩格列凈和坎格列凈對(duì)T2DM患者主要心血管病終點(diǎn)獲益顯著，且SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用在所有降糖藥物中獨(dú)占鰲頭，但具體機(jī)制尚不明確。后續(xù)開(kāi)展的研究旨在發(fā)現(xiàn)SGLT-2i預(yù)防或改善心力衰竭的臨床證據(jù)及理論依據(jù)，新的研究成果或?qū)⑼苿?dòng)國(guó)內(nèi)外指南的修訂，并對(duì)未來(lái)糖尿病或心力衰竭的治療格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。