王軼童 綜述 李學斌 審校

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，遼寧大連116011；2.北京大學人民醫(yī)院心內科，北京100044)

自1958年第一臺植入性起搏器于瑞典問世以來，隨著植入裝置的性能及其設計制造生物工程技術的不斷提高，心律植入裝置(cardiac implantable electronic device，CIED)[包括起搏器、埋藏式心臟復律除顫器(implantable cardioverter defrillator,ICD)、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)、植入式Holter]已廣泛用于預防和治療緩慢性心律失常、快速性心律失常(快速性心房顫動、室性心動過速、心室顫動)及非心電疾患(肥厚型心肌病、擴張型心肌病等)。感染是起搏器植入術后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為2%～6%[1-3]。在CIED不斷廣泛應用的背景下，其植入感染造成的再住院率、死亡率及醫(yī)療費用的增加也越來越受到關注?，F(xiàn)對CIED感染發(fā)生的發(fā)病機制、臨床診斷、高危因素及處置方法進行綜述，旨在進一步提高對起搏器治療感染的認識，能更好地預防并處理CIED植入感染。

1 CIED感染的病理生理機制

CIED感染包括起搏器囊袋本身的感染、播散至靜脈系統(tǒng)電極的感染、侵犯心內膜的菌血癥和感染性心內膜炎。CIED感染病原體最常見的是細菌，其中85%為葡萄球菌感染，凝固酶陰性的葡萄球菌最多見，約占68%，主要為表皮葡萄球菌，金黃色葡萄球菌約占23%[4]。關于CIED感染的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前局部術區(qū)傷口污染、淺表異物的存在被認為是誘發(fā)CIED感染的主要因素，大多數(shù)學者認為，多數(shù)的早期感染是由于手術中細菌污染及設備生物膜的形成，生物膜不被機體的免疫系統(tǒng)及傳統(tǒng)抗菌藥物的作用而殺滅[3],因此常規(guī)內科治療難以根治植入性裝置感染。

1.1 囊袋感染

大多數(shù)研究者認為植入裝置的感染可能是由于術中的污染，而感染的發(fā)生與裝置的更換和血行感染相關。約25%的CIED感染發(fā)生于裝置植入的30 d內，33%發(fā)生于1個月～1年內，42%發(fā)生于裝置植入1年后[5]，這些數(shù)據(jù)表明約一半的CIED感染與手術操作相關。另有研究表明盡管進行仔細的術前準備，植入裝置感染后培養(yǎng)的菌株與起搏器囊袋制作過程中所培養(yǎng)菌株大多一致，表明囊袋感染細菌的大部分來源于植入過程中產生的污染，而植入過程中可能產生污染的原因包括腋下及周圍皮膚污染、手術過程中無菌操作不夠、術中切口污染、手術室空氣消毒等因素。也有一些研究指出經驗不足的術者發(fā)生囊袋感染的概率較有經驗的術者高，這可能也與手術操作過程中造成的囊袋細菌污染及反復插入電極致皮膚細菌污染入囊袋相關。

Ramsdale等在術前提取了約470例患者的生物標本，并沒有預測隨后發(fā)生的感染，且囊袋組織培養(yǎng)的陽性率明顯高于實際感染的發(fā)生率[2]，表明囊袋細菌污染并非感染發(fā)生的單一因素。也有研究表明囊袋局部血腫與植入繼發(fā)感染相關[6]，可能與血液提供了富含致病菌生長與繁殖需要的營養(yǎng)成分有關。此外機體免疫力低下、傷口皮膚血運差、愈合不佳等均為感染發(fā)生的宿主因素。

1.2 電極的生物膜形成

生物膜的形成是許多亞急性和慢性細菌感染，包括異物感染的發(fā)病機制中的關鍵步驟。生物膜難以被傳統(tǒng)的抗生素消除，甚至導致嚴重的血行感染。生物膜一旦形成，便為游離狀態(tài)的細菌提供新的黏附位點，同時細菌不斷地從生物膜游離釋放出來成為慢性感染源，可以解釋感染性心內膜炎的發(fā)生。抗生素對從生物膜中游離出來的細菌有效，但不能消除黏附在生物膜及其內的細菌[7]。生物膜的產生并非是不可避免的，許多情況下，生物膜是由于植入設備的更換觸發(fā)的[8]，但是其確認需要取出CIED設備及采用先進的掃描電子顯微鏡技術[9]，所以該理論需要今后的論證。

一般情況下，幾乎所有的抗生素組合對新形成的生物膜均有效，但對陳舊的生物膜有難度[10]。掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)了CIED電極導線所有的裂縫中均有生物膜累積，生物膜上可見多部位定植的金黃色葡萄球菌，可以證明抗生素治療的難度。

1.3 血行感染

當遠離植入裝置部位的感染引起的菌血癥經血行播散也可引起植入系統(tǒng)的感染，多見于金黃色葡萄球菌血癥、革蘭氏陰性桿菌菌血癥。電極相關的感染性心內膜炎死亡率高，被認為是CIED感染最嚴重的并發(fā)癥，而晚期發(fā)生電極導線相關的感染性心內膜炎經常是由于血行播散感染如透析導管、中心靜脈導管、動靜脈瘺或周圍膿腫而引起[11]。在植入裝置的囊袋未找到感染證據(jù)發(fā)生的電極導線上的贅生物形成或明顯的感染，可以用血行感染解釋，這也能解釋有些患者距最后植入術多年后才發(fā)生感染的這一現(xiàn)象。

2 感染的分類及診斷方法

根據(jù)感染發(fā)生的部位、臨床表現(xiàn)不同，診斷方法也略有不同，通常將CIED感染分為兩種。

2.1 局部感染(囊袋感染)

該型是最常見的CIED感染類型，多發(fā)生于植入或更換裝置的第1年內[11]，起搏器囊袋可表現(xiàn)為局部發(fā)紅及疼痛、局部皮溫高、腫脹、皮膚侵蝕或瘺道形成。多數(shù)患者不伴發(fā)熱，但術后早期很難與傷口正常生理炎癥反應及囊袋血腫區(qū)分，應避免任何情況下的經皮穿刺抽吸液體[12]，尤其是在明確診斷前不能貿然打開囊袋，因為囊袋一旦打開，就幾乎意味著要把植入系統(tǒng)全部拔除。

2.2 系統(tǒng)感染(菌血癥或感染性心內膜炎)

未得到及時控制的致病菌可能沿著電極導線播散，導致血液感染和/或心內膜炎，可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肺部受累等表現(xiàn)，對不明原因的長期發(fā)熱、敗血癥等也應高度懷疑CIED感染可能。血培養(yǎng)、囊袋組織培養(yǎng)均有助于明確致病菌，并指導抗生素的選擇。比較常見的細菌為葡萄球菌屬(金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)、棒狀桿菌、真菌、霉菌、結核桿菌等，但并非細菌培養(yǎng)陰性就意味著不存在感染，細菌培養(yǎng)陰性的CIED感染比例仍不低，且使用抗生素后細菌培養(yǎng)的假陰性率波動在12%～49%[3]。

超聲心動圖對于感染性心內膜炎的診斷及判斷贅生物的位置及大小有著獨特的優(yōu)勢，且能直視瓣膜及心肌損害。經胸超聲心動圖有著價格便宜、非侵入性的優(yōu)點，可作為首選，但其診斷感染性心內膜炎的敏感性相對較低。經食管超聲心動圖雖然價格較貴，且為侵入性，但在對感染性心內膜炎的診斷敏感性>90%，遠遠高于經胸超聲心動圖的診斷敏感性(30%)，且對左心系統(tǒng)感染性心內膜炎、區(qū)分電極導線近端的組織以及清晰發(fā)現(xiàn)贅生物有著獨特的優(yōu)勢；但超聲心動圖難以鑒別贅生物和血栓形成，需結合細菌病原學及18-氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層計算機掃描(PET-CT)綜合考慮。

PET-CT既往用于診斷及分期惡性腫瘤，對于代謝高低的差異判斷有很高的特異性，近期常被用于超聲心動圖及心臟核磁掃描難以明確的感染性心內膜炎及導線贅生物。感染性心內膜炎及導線贅生物的代謝活躍，PET-CT中18-氟-脫氧葡萄糖的攝取率高，能夠與血栓及非感染的贅生物相鑒別，能夠避免長期使用抗生素、電極拔除的風險，也有助于心腔內多電極植入時感染部位的識別。因電極導線拔除術作為 CIED 感染最重要、且唯一有效的治療方法，且伴有心臟破裂、上腔靜脈穿孔、瓣膜損傷等嚴重并發(fā)癥風險[13]，有少數(shù)患者因局部皮膚破潰、囊袋局部疼痛而初步診斷為囊袋感染，經過 PET-CT的攝取顯像最終明確為非感染病例，從而避免了電極導線拔除術。

最近有一些研究表明，通過使用聲波降解法分離生物膜上的細菌用于診斷植入相關感染，較傳統(tǒng)診斷方法均有較高的敏感性及特異性[14]，同時超聲降解法也用于評估無感染癥狀CIED囊袋細菌定植情況。國內外指南提倡采用多種方式達到病原學的診斷，如血培養(yǎng)、囊袋組織培養(yǎng)、導線電極、導線贅生物等，但由于其血培養(yǎng)敏感性低，組織細菌培養(yǎng)受污染的可能性大，均會造成病原學的假陰性和假陽性可能。因此超聲降解技術被認為是一種敏感性高的分離病原學的技術，尤其是對于已經接受抗生素治療的患者[14]。

3 感染率增加的相關因素

由于植入裝置感染的高風險及感染后處理的難度，在給予植入治療前，需充分評估感染發(fā)生的風險，目前認為慢性腎功能不全、高齡、糖尿病等因素與植入后感染的發(fā)生相關，但由于這些因素很大程度上均為個體不能改變的因素(見表1)，所以在植入前應注意優(yōu)化可改變的因素。

4 CIED感染處置方法

4.1 藥物使用

4.1.1 抗生素的使用

植入術前預防性使用抗生素可以將感染風險減低至0.64%，指南也提出應在皮膚切開前1 h內靜脈注射抗生素，在CIED相關感染診斷確立時，無論內科保守治療還是外科拔除治療，都必須啟動抗生素治療[2-3]，因此可以認為抗生素治療是CIED植入和感染治療的基礎。在抗生素的選擇方面通?；诟采w最可能的病原體(常見的葡萄球菌屬)選擇各種頭孢類抗生素治療，最常用的抗生素為一代頭孢類抗生素頭孢唑林，其抗菌作用兼有青霉素、耐酶和氨芐青霉素特點[15]，優(yōu)于二三代頭孢類抗生素，但對革蘭氏陰性桿菌的效果不及二三代頭孢。萬古霉素、替考拉寧、達托霉素、利奈唑胺有相似的對革蘭式陽性桿菌抗菌活性。由于植入裝置感染控制不佳會導致電極相關感染性心內膜炎的發(fā)生，所以推薦靜脈注射方法而非囊袋局部用藥[16]，抗生素的療程一般在7～10 d。對于復雜裝置[ICD、心臟再同步化除顫器(CRT-D)等]的感染及感染性心內膜炎的處置方法與上述一致，但感染性心內膜炎抗生素使用療程一般在6～8周，菌血癥療程一般在14 d。

表1 影響CIED裝置感染率增加的相關因素[12]

注： Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index)：對患者合并癥情況進行積分評價，其評分對患者生存率及預后有明顯影響。具體內容包括心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍性血管疾病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺病、結締組織疾病、消化性潰瘍疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病等各個方面。其中相對危險度>1為危險因素，相對危險度<1為保護性因素。

4.1.2 抗凝藥物的使用

目前心房顫動和機械心臟瓣膜的患者接受抗凝治療的比例逐年上升[17]，同樣用于服用阿司匹林和氯吡格雷防治支架后血栓形成的比例也成上升趨勢，這些患者圍手術期抗凝或抗血小板治療可能增加術后囊袋血腫的風險。根據(jù)最近的文獻,30%的CIED患者在手術過程中接受抗凝或者抗血小板治療[18]。對于圍手術期抗凝治療，目前觀點尚不一致。雖然有指南提出對于長期服用抗凝藥物的接受胸部手術的患者，圍手術期中首選治療劑量的低分子肝素皮下注射或靜脈應用普通肝素作為橋接治療[19]，但近期大量的臨床試驗表明進行心臟起搏器或ICD手術患者使用橋接治療的患者出血事件及血腫發(fā)生較繼續(xù)華法林治療或者雙聯(lián)抗血小板治療的患者風險高[20]。尚未有關于新型口服抗凝藥物對于圍手術期治療的臨床試驗結果。

4.2 裝置拔除

4.2.1 適應證

一旦確定植入裝置感染，應根據(jù)CIED的工作情況、電極導線測試正常與否及囊袋感染情況，選用不同的方法進行處理。處置方法包括抗生素治療、裝置和電極導線全部取出更換新的裝置、保留電極導線裝置消毒后再植入、對側再植入CIED、患側感染灶清創(chuàng)，上述均結合抗生素治療。在長期隨訪CIED感染的患者中，接受裝置拔除的患者死亡率較保守治療的死亡率低且無復發(fā)性感染[21]，且目前的指南也指出拔除電極導線是植入裝置感染處置的Ⅰ類指征。雖然保守治療失敗率高，但其在中國所占比例仍不少見[22]。

4.2.2 拔除方法

導線拔除的方法有兩種：一種為內科醫(yī)生于導管室在X射線下經靜脈拔除電極；第二種為外科開胸直視下拔除裝置系統(tǒng)，比較特殊的是兩種技術的混合方式稱為電極導線拔除雜交技術。

經靜脈電極拔除分為以下方法：(1)直接牽引法：可用于牽引血管外電極導線及心腔內電極導線，此法雖然操作簡單但可能由于電極植入時間的延長，電極和周圍組織粘連嚴重可能導致牽引時間長、電極斷裂或心肌撕裂，所以目前臨床應用少。(2)血管內反推力牽引技術：通過一整套的拔除工具經靜脈拔除電極，目前認為是最安全和有效的拔除電極的方法。拔除工具主要有：鎖定鋼絲、機械擴張鞘、激光擴張鞘、射頻擴張鞘、下腔裝置等[23]，可以沿植入導線原靜脈途徑或經下腔靜脈途徑拔除。①鎖定鋼絲[24]：在將鋼絲插入中心腔并抵達電極頭端后，將鋼絲頭端膨脹。鎖定與電極固定為一個整體，同時牽引鎖定鋼絲及電極，避免了直接牽引導致的電極拉伸、斷裂以及頭端分離。鎖定鋼絲的問世奠定了電極拔除技術的不斷邁進。②各種鞘管：包括機械鞘、激光鞘、電外科鞘、伸縮鞘，分別借用機械力、激光能量、射頻能量來固定、牽引和拔除電極導線、分離電極導線與周圍包裹的心肌組織，使電極導線容易拔出，其中Evolution鞘管作為改進的機械鞘，增加了分離電極包裹效率，并且在與snare針眼圈套拔除裝置相對照的研究中，Evolution鞘管具有更低的手術射線曝光時間及更低的手術并發(fā)癥特點[25]。③針眼圈套拔除裝置(snare)：采用股靜脈長鞘推送至心腔，將頭端金屬抓捕器推出鞘管，將電極體部納入鞘管腔內，撤出體外。(3)外科開胸取導線：即開胸手術切開心房或心室，直視下取出電極導線，該方法創(chuàng)傷大，不適宜于年齡大和一般情況差的患者，而適宜于血管內反推力牽引法失敗或有禁忌(如贅生物)或者經靜脈拔除失敗但必須拔除電極導線的患者。

4.2.3 術后并發(fā)癥

并發(fā)癥通常分為手術中及手術后。術中并發(fā)癥包括心肌損傷、心臟壓塞、血管或瓣膜撕裂、血胸、氣胸、肺栓塞等。手術過程需進行外科開胸的準備。為了減少風險，患者的心臟病史、適應證及手術的并發(fā)癥、可能面臨的技術挑戰(zhàn)以及取出后的計劃都需詳細的權衡和決定。循證醫(yī)學研究顯示植入電極時間長、女性、ICD的電極這些因素與術后并發(fā)癥的發(fā)生率成正相關[26]。

4.3 再植入

在植入裝置及電極拔除后需重新評估CIED的植入指征，原因可能與某些心律失常疾病已被解決，回顧性研究提示20%～40%接受電極拔除的患者不需再次植入裝置[27-28]。有關再植入時間普遍的觀點是應個體化，一般認為除感染性心內膜炎伴瓣膜贅生物需血培養(yǎng)轉陰14 d后再植入其他類型的CIED感染需血培養(yǎng)轉陰3 d后即可再次植入新裝置。

為防止感染的反復及進展，術中需對感染灶徹底清創(chuàng)，對于需再植入的通常優(yōu)先對側胸部，其次可選擇髂靜脈入路。雖然相關共識及指南均不推薦感染裝置消毒后再植入，但研究提示對原裝置進行環(huán)氧乙烷消毒后再植入的隨訪結果提示并無感染再發(fā)風險[29-30]。

5 結論

隨著CIED植入術及患者合并癥的逐年增加，感染成為一個日益嚴重的問題，管理的關鍵在于預防及治療，在植入前詳細評估收益及風險；由于感染癥狀多樣及不典型，診斷常比較困難，CIED感染的治療包括抗生素治療及完整去除CIED裝置，對患者的預后至關重要。未來為減少CIED感染仍需流行病學資料的收集，多中心、隨機對照試驗和普及感染的識別及治療。