趙爽+劉軍娜

摘 要：計算機輔助藥物分子設計作為一門發(fā)展迅速的交叉學科，在新藥的開發(fā)研究過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。該課程知識更新速度快、專業(yè)性強，有助于提高生物、醫(yī)學和藥學學生的專業(yè)素養(yǎng)。為了提高計算機輔助藥物分子設計的教學水平，該文結(jié)合河南科技大學化工與制藥學院相關(guān)專業(yè)的現(xiàn)狀，從教學內(nèi)容的選擇、相關(guān)專業(yè)軟件的學習及課程考核體系等方面提出了該課程教學改革中的一些問題和具體建議。

關(guān)鍵詞：計算機輔助藥物分子設計；教學改革；研究生課程

中圖分類號 G642 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2017）02-03-0105-03

Abstract：Computer aided drug molecular design，as a rapidly developing interdisciplinary subject，has played an increasingly important role in the development and research of new drugs. The course knowledge updates speed and is highly professional. Learning this course will help improve the professional quality of students in biology，medicine and pharmacy. Combined with the present situation of the computer aided drug molecular design teaching in Henan University of Science and Technology，the ideas of reform have been put forward from three aspects consisting of selection of teaching content，related professional software learning and the examination system of the course.

Key words：Computer aided drug molecular design；Teaching reform；Postgraduate courses

隨著人類基因組測序工作的完成，海量的生物學數(shù)據(jù)為人類疾病的預測、診斷、預防和治療提供了最合理、有效的方法或途徑，同時也為新藥的研究和開發(fā)帶來了前所未有的機遇和變革。藥物的研究與開發(fā)是一個長周期、高投入而又學科密集的系統(tǒng)工程。1964年，Hansch提出了藥物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量構(gòu)效關(guān)系，計算機技術(shù)開始得以進入醫(yī)學領(lǐng)域并應用于藥物設計。在過去的數(shù)十年中，隨著計算機技術(shù)的迅速發(fā)展以及分子生物學、量子化學、分子力學、藥物化學等多門學科的加入，計算機輔助藥物分子設計逐漸完善并趨于成熟，出現(xiàn)了多項成功的設計案例，大大縮短了新藥的研發(fā)周期并提高了成功率[1]。國內(nèi)外許多制藥企業(yè)和公司的研發(fā)部門在藥物的研發(fā)過程中，充分利用計算機技術(shù)和手段預測藥物靶點、確定作用位點、評價藥物的動力學性質(zhì)、毒理學行為等[2]。計算機輔助藥物分子設計的理論和應用研究已成為藥物分子設計過程中不可或缺的環(huán)節(jié)，也是醫(yī)學、藥學、生物學等從業(yè)人員的必備技術(shù)之一[3]。目前，全國多所高校及科研院所已經(jīng)開展了計算機輔助藥物分子設計的教學工作，筆者所在的河南科技大學化工與制藥學院也將此門課作為本科和研究生的選修課程。該門課程信息量大，知識更新速度快，對學生的實踐操作能力要求較高。筆者在計算機輔助藥物分子設計的教學過程中不斷探索和積累經(jīng)驗，在對學生的授課過程中取得了較好的教學效果。

1 教材的選擇和授課內(nèi)容的選取

目前計算機輔助藥物分子設計已有很多相關(guān)書籍出版，選擇合適的教材和教學內(nèi)容是保證教學質(zhì)量的關(guān)鍵。針對我院相關(guān)專業(yè)的特點，筆者選擇的參考教材為魏冬青等編著的《分子模擬與計算機輔助藥物設計》，朱瑞新編著的《計算機輔助藥物設計——基本原理概要與實踐詳解》和施耐德著、唐赟編譯的《藥物分子設計——從入門到精通》。其中《分子模擬與計算機輔助藥物分子設計》這本書詳細介紹了計算機輔助藥物分子設計方法以及相關(guān)的理論計算方法，包括分子模擬的數(shù)學、生物學、物理和化學基礎(chǔ)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模擬，藥物設計的基本方法和信息系統(tǒng)等內(nèi)容，并列舉了不少藥物設計的實例。而《計算機輔助藥物設計——基本方法原理概要與實踐詳解》對于理論部分的介紹盡量做到簡明扼要，而對于實踐操作的講解盡量做到詳細，內(nèi)容涵蓋了計算機輔助藥物分子設計的七大研究方向：虛擬小分子生成、大分子結(jié)構(gòu)預測、定量構(gòu)效關(guān)系、藥效團模型、分子對接、全新藥物設計和動態(tài)模擬，并且系統(tǒng)地對這些技術(shù)的操作進行了講解。《藥物分子設計——從入門到精通》一書由藥物分子設計領(lǐng)域的國際著名專家編著，圖文并茂，既有適合于初學者入門的最基本原理，也有適合于有經(jīng)驗分子模擬人員提高的最前沿虛擬篩選和分子設計技術(shù)。這幾本書具有顯著的代表性，不但可作為藥學、化學和生物學等相關(guān)專業(yè)學生學習藥物分子設計的入門教科書，也可作為從事藥物研發(fā)或?qū)ζ涓信d趣人員的學習參考書，使閱讀者受益匪淺。

計算機輔助藥物分子設計涉及的理論基礎(chǔ)有高等數(shù)學、量子化學和分子動力學等，這些內(nèi)容抽象繁瑣，晦澀難懂。我院將這門課列為選修課程，學時有限，且學生計算化學和結(jié)構(gòu)化學的基礎(chǔ)較為薄弱，加大了這門課的教學難度。筆者在理論教學方面著重闡明基本理論和基本概念，略去繁瑣的公式推導過程，敘述由淺入深、循序漸進，力求深廣度適當，擇要舉例，以幫助學生對基本原理的理解和掌握。由于這門課要求學生運用計算機和相關(guān)設計軟件進行操作，與理論依據(jù)相比，筆者更重視如何通過講解，使學生能運用計算機和相關(guān)軟件進行實際操作和設計。在教學內(nèi)容方面，筆者選取目前計算機輔助藥物設計中最常用的研究方法，將教學的重點放在藥效團結(jié)構(gòu)建模、定量構(gòu)效關(guān)系、分子對接、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬和藥物設計的信息系統(tǒng)這幾個方面。將理論知識和實踐操作有機地結(jié)合起來，能培養(yǎng)學生的學習興趣，提高了學生的學習積極性，極大地提高了課堂效率。

2 教學中的實踐環(huán)節(jié)

為了進一步理論聯(lián)系實際，培養(yǎng)學生學以致用的操作能力，在課堂上筆者安排了專業(yè)軟件和設計實例的學習。課程中學習的軟件有分子三維結(jié)構(gòu)顯示軟件Pymol、VMD，藥物與分子設計專業(yè)軟件Sybyl和免費開源的分子對接軟件Autodock等。Pymol是目前應用最廣泛的生物大分子顯示軟件，可以準確地顯示生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，在所有正式發(fā)表的科學論文中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像中，有1/4是使用Pymol來制作的。相對于Pymol，VMD軟件在大分子結(jié)構(gòu)建模上更為簡單和靈活。在課堂上用軟件展示和分析一些生物大分子三維結(jié)構(gòu)和藥效團模型，讓學生更直觀清楚地了解如何利用軟件作圖，如何直接進行分子結(jié)構(gòu)的編輯和修改。通過鼠標操作和命令行操作將靜態(tài)分子結(jié)構(gòu)運動起來，讓學生真實地體會到藥物如何與受體相互作用，如何引起受體結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生藥效等[4]。在計算機輔助藥物分子設計過程方面，筆者重點講解了Sybyl軟件。Sybyl是一款全面的藥物與分子設計專業(yè)工具，涵蓋了藥物設計研發(fā)的各個階段，可以用來發(fā)現(xiàn)新的先導化合物、優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)以及解釋作用機理等，為新藥研發(fā)節(jié)省了大量的人力和財力。在課堂上，圍繞技術(shù)原理、實用案例、使用方法等幾個方面出發(fā)，詳細介紹Sybyl所涵蓋的所有分子模擬技術(shù)。筆者還講解了免費的分子對接軟件Autodock。分子對接就是受體和藥物分子之間通過幾何匹配和能量匹配而相互識別的過程。AutoDock軟件應用半柔性對接方法，允許小分子的構(gòu)像發(fā)生變化，以結(jié)合自由能作為評價對接結(jié)果的依據(jù)。此外，筆者還介紹了一些比較常用的藥物設計數(shù)據(jù)庫，如PubChem、ChemIDplus、ZINC等。這些專業(yè)軟件和工具在藥物研發(fā)的各個階段發(fā)揮了重要作用，讓學生學習這些軟件和了解相關(guān)的網(wǎng)絡資源能拓寬他們的視野，對將來進一步的學習深造和科研工作有很大的幫助。

3 課程考核方法的改革

為全面衡量學生對計算機輔助藥物分子設計這門課的掌握的程度和學習情況，我們對課程的考核形式、評價方式、考核權(quán)重等方面進行改革，制定課程總成績評分體系，包括過程化考核和期末考試2個部分。過程化考核成績占總成績的50%，由3次實踐性項目考核構(gòu)成。第一次是分子建?？己?，在課堂上要求學生們用軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)或藥效團的三維結(jié)構(gòu)，對選中結(jié)構(gòu)進行骨架替換、縮放和移動等。使用菜單工具測量鍵長、鍵角和二面角，改變分子的顯示模式和顏色，顯示分子所帶電性和表面性質(zhì)等[5]。第二次是分子對接操作考核，主要訓練學生通過受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來進行藥物設計。學生通過計算服務器，模擬小分子配體—受體生物大分子的對接操作，并將對接后的最佳構(gòu)象和對接模式用專業(yè)軟件顯示出來。第三次是根據(jù)具體設計案例進行討論，教師首先就經(jīng)典藥物設計案例進行講解，然后和學生就具體案例進行討論。學生對案例中的關(guān)鍵問題及具體操作提出疑問，由教師集中解答，最后由學生討論并匯報結(jié)果。期末考試占總成績的50%，包括筆試和上機考試，各占總成績的25%。筆試采用開卷形式，允許學生翻閱參考書，主要針對分子模擬的生物學基礎(chǔ)、分子模擬基本算法、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬、藥物設計的基本方法和信息系統(tǒng)等理論知識進行考察。上機考試圍繞教學重點，將真實的藥物數(shù)據(jù)和研究問題提供給學生，要求學生在120min內(nèi)提交相關(guān)的設計結(jié)果和上機匯報。過程化考核和期末性考試的結(jié)合，改變了單純知識化考核的評價模式，減少了成績的隨機性因素，能更好地反映學生將理論應用于實踐的綜合能力和操作水平[6]。

4 結(jié)語

計算機輔助藥物分子設計經(jīng)過數(shù)十年來的發(fā)展，突飛猛進，在許多藥物的開發(fā)研究中取得成功。我國的醫(yī)藥工業(yè)正處于從仿制藥為主向自主研發(fā)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時期，國家對藥物研發(fā)工作的重視將推動我國由醫(yī)藥大國向醫(yī)藥強國的轉(zhuǎn)變。從專業(yè)發(fā)展的角度而言，計算機輔助藥物分子設計具有非常廣闊的應用前景和發(fā)展空間。高等學校的人才培養(yǎng)應緊跟時代的步伐，培養(yǎng)能夠滿足醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)院、學校以及其他用人單位需求的專業(yè)人才，為國家和社會做出貢獻。

參考文獻

[1]徐筱杰，侯廷軍，喬學斌，等.計算機輔助藥物分子設計[M].北京：化學工業(yè)出版社，2004.

[2]徐建凱，陳秀杰，劉磊，等.《計算機輔助藥物設計》項目式教學實踐[J].黑龍江科技信息，2013（31）：158.

[3]歐陽勤，王懿，劉天渝.基于云計算的計算機輔助藥物設計學課程改革[J].藥學教育，2015，31（4）：46-49.

[4]吳曉敏，薛書蕾，張海軍，等.計算機輔助藥物設計教學改革與探索[J].安徽農(nóng)學通報，2013，19（03）：156-158.

[5]喬艷，陳新煥，楊婉景，等.開展計算機輔助藥物設計教學的嘗試[J].教育教學論壇，2016，6：203-204.

[6]徐建凱，陳秀杰，劉磊，等.計算機輔助藥物設計課程項目教學評價體系初探[J].黑龍江科學，2013，11：153.

（責編：張宏民）