高峰　陳雪亮

【摘 要】 炎琥寧具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用，但現(xiàn)有工藝制備產(chǎn)品穩(wěn)定性及純度不佳造成臨床安全性差，本文對炎琥寧的工藝進行優(yōu)化，主要從成鹽劑、成鹽溫度及溶媒種類進行篩選，優(yōu)化后可穩(wěn)定的制備高純度高穩(wěn)定性的產(chǎn)品，并對工藝進行生產(chǎn)規(guī)模放大研究，產(chǎn)品質量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【關鍵詞】 炎琥寧 成鹽劑 穩(wěn)定性

炎琥寧具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支氣管炎、胃腸道感染等。但是由于炎琥寧分子結構中存在橋型共軛結構及α、β不飽和內(nèi)酯鍵，因此其穩(wěn)定性較差，生產(chǎn)中極容易造成雜質超標，嚴重影響用藥的安全性[1]。

已有文獻報道關于炎琥寧的合成工藝主要有： （1）.文獻報道 [2]穿心蓮內(nèi)酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯，再分別與碳酸鉀、碳酸鈉成鹽得到炎琥寧。該法所制備產(chǎn)品雜質含量較高，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差；（2）.以穿琥寧為原料制備炎琥寧的工藝[3]，即在乙醇中與無機鈉鹽成鹽得到炎琥寧。該工藝收率高，產(chǎn)品溶解性好，但所得產(chǎn)品含量及穩(wěn)定性不佳。（3）.以穿琥寧為原料，在乙醇中與碳酸氫鈉成鹽得到炎琥寧粗品，再分別用乙酸乙酯：乙醇=2：1混合溶媒重結晶1-3次[4]，得到成品。本工藝提高了產(chǎn)品的含量及穩(wěn)定性，但是生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文對炎琥寧的合成工藝進行優(yōu)化，以穿琥寧為起始原料，通過篩選不同種類的成鹽劑，用乙酸鈉鹽代替碳酸鈉或碳酸氫鈉，經(jīng)過降溫結晶，過濾洗滌干燥，得到高純度高穩(wěn)定性的炎琥寧，本工藝具有后處理簡單，溶劑可回收特點，可規(guī)?；a(chǎn)。

炎琥寧的總雜由1%左右降低到不大于0.3%，含量由95%左右提高到99%左右，并可工業(yè)化持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)。

現(xiàn)有工藝中以穿琥寧為起始原料，以無機鈉鹽為成鹽劑制備炎琥寧，經(jīng)過考察發(fā)現(xiàn)造成產(chǎn)品純度與含量低、穩(wěn)定性差的主要原因為：成鹽劑碳酸氫鈉容易在乙醇溶液中結晶，造成產(chǎn)品的含量偏低，同時長時間放置造成產(chǎn)品雜質不斷升高，導致臨床用藥副反應甚至死亡等不良反應事故高發(fā)，給臨床安全性造成風險。

基于以上分析，對成鹽劑的種類和用量、成鹽溫度以及反應溶媒種類等因素分別進行了考察：

1 成鹽劑的種類與用量

分別對常用的有機酸鈉鹽代替無機酸鈉鹽作為成鹽劑與穿琥寧反應，見表1，結果表明有機酸鈉鹽作為成鹽劑可以大幅提高產(chǎn)品的含量。主要原因為：在成鹽反應過程中，有機酸鈉鹽易溶于成鹽溶媒中，與穿琥寧反應更徹底，更完全；同時反應完成后，過量的成鹽劑又易溶解在結晶溶媒中，避免了在產(chǎn)品中包裹析晶。在有機酸鈉鹽中，發(fā)現(xiàn)乙酸鈉鹽作為成鹽劑質量較好。

2 成鹽反應的溫度

對成鹽溫度分別進行考察，見表2，發(fā)現(xiàn)成鹽反應溫度對產(chǎn)品的雜質有密切關系，反應溫度過高，成鹽劑的弱堿性及高溫條件下可導致穿琥寧內(nèi)酯開環(huán)，導致雜質增高，反應溫度太低可造成反應過程總產(chǎn)生的雜質又析出來，產(chǎn)品雜質仍然較高，通過不斷的篩選驗證，發(fā)現(xiàn)控制成鹽溫度在0-10℃反應產(chǎn)品質量最好。

3 反應溶媒的種類

對成鹽過程及結晶溶媒的種類進行考察，見表3，主要考察不同極性的單一及混合反應溶媒對產(chǎn)品反應過程及結晶過程的影響，進而對產(chǎn)品質量的影響。對單一的成鹽及結晶溶媒進行考察，結果發(fā)現(xiàn)溶媒為異丙醇、正丁醇所制備的產(chǎn)品質量不佳，同時收率降低，主要是由于溶媒極性較小，使穿琥寧的溶解度不高，影響反應的動力學因素，使收率降低，同時副產(chǎn)物在極性較小的溶媒中又結晶出來，導致產(chǎn)品的質量不佳；反應及結晶溶媒為溶媒為甲醇或乙腈，產(chǎn)品的質量略有提高，但是產(chǎn)品的收率大幅下降，這主要是由于炎琥寧易溶解于極性較大的甲醇與乙腈中，造成產(chǎn)品的收率較低。對反應溶媒與結晶溶媒不同種類進行了考察，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質量及收率均略有提高，但是對于混合母液的溶媒回收的難度較大，生產(chǎn)成本較高?？疾旖Y果表明，成鹽與結晶溶媒為單一溶媒乙醇產(chǎn)品質量較高，成本最低。

4 結論

以上工藝優(yōu)化結果表明：以穿琥寧為起始原料，以乙酸鈉為成鹽劑，在0-10℃的無水乙醇中反應可得到高純度高收率的產(chǎn)品。并對此工藝進行了工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的放大研究，見表4，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質量穩(wěn)定，均符合質量標準。針對各批次放大產(chǎn)品進行了穩(wěn)定性考察試驗，見圖1，結果表明利用優(yōu)化后的工藝制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性顯著強于現(xiàn)有報道的工藝，產(chǎn)品質量顯著提高，工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

[1]柏俊，胡士高，劉燕.炎琥寧的合成工藝研究[J].藥物研究，2007，10（24）：21.

[2]姚剛，游靜，炎琥寧的制備及其工藝優(yōu)化[J].解放軍藥學學報，2012，28（4）：325.

[3]范寧，王敬偉，俄麗丹.一種溶媒結晶法低溫制備高純度炎琥寧技術[P].CN：201010608848，2011-04-27.

[4]賀金鳳.一種更為穩(wěn)定的炎琥寧化合物及其藥物組合物[P]. CN：201110247860，2012-03-07.