郭小紅++++++衛(wèi)榕++++++梅丹++++++徐艷艷++++++顧海娟

[摘要] 目的 探討奈達(dá)鉑所致不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)與一般規(guī)律，為臨床合理使用奈達(dá)鉑、預(yù)防與減少不良反應(yīng)的發(fā)生與危害提供參考依據(jù)。 方法 對(duì)南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2015年1～12月收集的119例奈達(dá)鉑所致不良反應(yīng)報(bào)告，從患者性別、年齡、原發(fā)病、上報(bào)人員、是否聯(lián)合用藥、用藥劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系、對(duì)原發(fā)病的影響等方面進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 119例不良反應(yīng)中，嚴(yán)重不良反應(yīng)有108例（90.75%），主要表現(xiàn)為骨髓抑制（89.08%），多發(fā)生于老年患者（67.22%），且多為聯(lián)合用藥（97.47%）。119例不良反應(yīng)中，上報(bào)的主要為藥師（88.23%）。大劑量單次給藥的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率與小劑量多次給藥的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 奈達(dá)鉑骨髓抑制發(fā)生率較高，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，尤其要關(guān)注老年患者，及時(shí)處理，并積極上報(bào)。醫(yī)師可以根據(jù)患者的耐受性酌情使用小劑量多次給藥或大劑量單次給藥。

[關(guān)鍵詞] 奈達(dá)鉑；不良反應(yīng)；合理用藥；骨髓抑制

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（b）-0141-05

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and general rules of adverse drug reactions induced by Nedaplatin， so as to provide reference for the clinical reasonable use of Nedaplatin and preventing or reducing the occurrence and harm of adverse drug reactions. Methods Total of 119 cases of adverse drug reaction reports induced by Nedaplatin collected in the Tumor Hospital Affiliated to Nantong University from January to December 2015 were analyzed retrospectively from the aspects of patients' gender， age， primary illness， report personnel， drug combination or not， relationship between the dosage and the occurrence of adverse drug reactions， the influence on primary illness， and so on. Results Among 119 cases of adverse drug reaction， 108 cases （90.75%） had serious adverse drug reactions， which mainly showed myelosuppression （89.08%）， the occurrence was mainly happened in elderly patients （67.22%）， and the drug combination was the most （97.47%）. Among 119 cases， the mainly reported crowd was pharmacists （88.23%）. There was no statistically significant difference of the incidence of hematological toxicity of between single large dose delivery and multiple small dose delivery （P > 0.05）. Conclusion The incidence of myelosuppression of Nedaplatin is always high， which should be paid more attention， and disposed and reported in time， especially in elderly patients. The physician should use multiple small dose delivery or single large dose delivery according to the drug tolerance of patients.

[Key words] Nedaplatin； Adverse drug reaction； Reasonable drug use； Myelosuppression

奈達(dá)鉑是鉑類廣譜抗癌藥物，其抗癌機(jī)制與順鉑相同，即與癌細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA的復(fù)制，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用，可以較好地應(yīng)用在頭頸部癌癥、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、卵巢癌、晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的治療中[1-4]。南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）是一所三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院，奈達(dá)鉑使用非常廣泛，臨床藥學(xué)室收集的奈達(dá)鉑所致藥物不良反應(yīng)亦逐年增多。統(tǒng)計(jì)2015年1～12月份奈達(dá)鉑使用病例1675例，發(fā)生藥品不良反應(yīng)的病例119例（7.10%）。為了解奈達(dá)鉑所致不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)與一般規(guī)律，現(xiàn)將我院2015年1～12月份上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的有關(guān)奈達(dá)鉑所致藥物不良反應(yīng)的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，為臨床合理使用奈達(dá)鉑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過收集、整理2015年1～12月我院醫(yī)務(wù)人員上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的奈達(dá)鉑所致不良反應(yīng)報(bào)告，按照國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂因果關(guān)系分析判定標(biāo)準(zhǔn)（即肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)）[5]。回顧性分析119例不良反應(yīng)患者的基本情況（年齡、性別、原發(fā)病等）、用藥情況以及不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、治療等。

1.2 給藥方法

小劑量多次給藥方法：按照說明書推薦劑量80～100 mg/m2分3 d給藥；大劑量單次給藥方法：按照說明書推薦劑量80～100 mg/m2單次給藥。我院奈達(dá)鉑小劑量多次給藥劑量為50 mg，qd，連續(xù)3 d給藥，大劑量單次給藥劑量為150 mg，qd，一次性給藥。

1.3 不良反應(yīng)報(bào)告類型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

肝損害藥品不良反應(yīng)判定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為蘇藥監(jiān)測[2010]9號(hào)文件《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]。重度肝損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥10×正常值上限（ULN），伴5×正常值上限（ULN）<總膽紅素（TB）≤10×正常值上限（ULN），患者出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。

化療后骨髓抑制的分度采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7]。Ⅳ度骨髓抑制（即嚴(yán)重不良反應(yīng)）表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L，中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，血紅蛋白<65 g/L，血小板<25×109/L[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡和性別分布

119例不良反應(yīng)病例中，男85例（71.43%），女34例（28.57%），均為漢族?；颊吣挲g最大77歲，最小37歲。不良反應(yīng)患者的年齡和性別分布情況見表1。

2.2 不良反應(yīng)原發(fā)病分布

119例不良反應(yīng)中，原發(fā)病為食管惡性腫瘤的73例（61.34%），鼻咽惡性腫瘤27例（22.69%），肺惡性腫瘤7例（5.88%），腭惡性腫瘤2例（1.68%），卵巢惡性腫瘤2例（1.68%），腮腺惡性腫瘤2例（1.68%），其他還有賁門惡性腫瘤、宮頸惡性腫瘤、會(huì)厭惡性腫瘤等。

2.3 聯(lián)合用藥與嚴(yán)重程度

奈達(dá)鉑單藥發(fā)生不良反應(yīng)3例（2.52%），聯(lián)合用藥發(fā)生不良反應(yīng)116例（97.47%）。119例中，嚴(yán)重不良反應(yīng)108例（90.76%），普通不良反應(yīng)11例（9.24%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)中表現(xiàn)為Ⅳ度骨髓抑制（粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、血紅蛋白減少）的106例（98.14%），肝功能異常2例（1.86%）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)結(jié)果和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

119例不良反應(yīng)結(jié)果中74例痊愈，43例好轉(zhuǎn)，1例不詳，1例未好轉(zhuǎn)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定的有2例，評(píng)價(jià)為很可能的有117例，報(bào)告人與報(bào)告單位評(píng)價(jià)一致。

2.5 對(duì)原發(fā)病的影響

119例不良反應(yīng)中對(duì)原發(fā)病無影響的3例（2.52%），使病程延長的116例（97.48%）。使病程延長時(shí)間長短不一，病情嚴(yán)重情況不同，延長住院天數(shù)最長的為22 d，最短的為0 d，平均每例延長住院天數(shù)4.54 d。見表3。

2.6 不同職業(yè)人員上報(bào)情況

119例不良反應(yīng)中臨床藥師上報(bào)105例（88.23%），臨床醫(yī)師上報(bào)7例（5.88%），護(hù)理人員上報(bào)7例（5.88%）。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

我院奈達(dá)鉑單藥或聯(lián)合化療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的中位時(shí)間為化療后第7.7天，68.07%發(fā)生在化療后7～<15 d，最早出現(xiàn)在化療藥物輸液過程中，最遲出現(xiàn)在化療結(jié)束后第26天。見表4。

2.8 奈達(dá)鉑的小劑量多次給藥與大劑量單次給藥的不良反應(yīng)發(fā)生情況

119例不良反應(yīng)中，小劑量多次給藥累及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng) 40例，大劑量一次給藥累及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng) 68例，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

3.1 年齡和性別分布

119例不良反應(yīng)中，男85例，女34例，比例為2.5∶1，男性所占比例較高，其原因?yàn)?，?bào)告病例中男性食管惡性腫瘤和鼻咽惡性腫瘤例數(shù)較多（84.0%）。有研究資料顯示，男性食管和鼻咽惡性腫瘤患病率高于女性[9-10]，食管與鼻咽惡性腫瘤聯(lián)合化療方案中常含有鉑類藥物，奈達(dá)鉑的使用頻度較高[11-13]，因此，男性不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)高于女性。不良反應(yīng)的發(fā)生集中在60～<70歲，共60例（50.42%），與其他文獻(xiàn)中提到的其他常用藥物不良反應(yīng)大多發(fā)生在60歲以上老年人的結(jié)論基本相同[14]，另外也可能與老年人的自身情況有關(guān)，老年人多數(shù)患有基礎(chǔ)疾病，肝、腎代謝功能減退，使藥物在體內(nèi)蓄積，易引起不良反應(yīng)。

3.2 不良反應(yīng)報(bào)告類型及原發(fā)病分布

119例報(bào)告中，原發(fā)病為食管惡性腫瘤的73例（61.34%），與奈達(dá)鉑在我院食管惡性腫瘤中使用頻次高有關(guān)，亦與奈達(dá)鉑的抗瘤譜一致。我院2015年使用的奈達(dá)鉑國藥準(zhǔn)字分別為H20030884和H20064295，其中03、06分別代表取得批準(zhǔn)文號(hào)之年的公元年號(hào)的后兩位數(shù)字，即代表2003年和2006年，至2015年時(shí)已滿其新藥監(jiān)測期。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中要求，新藥監(jiān)測期已滿的藥品只需報(bào)告其發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)[15]，由表2可以看出，收集的119例不良反應(yīng)中嚴(yán)重不良反應(yīng)108例（90.75%），一般不良反應(yīng)11例（9.24%），基本符合要求。

3.3 不同職業(yè)人員上報(bào)情況

2009年《江蘇省醫(yī)院藥事工作評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（試行）要求醫(yī)師報(bào)告數(shù)量不少于全部不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量的30%[16]。我院臨床醫(yī)師上報(bào)比例僅占5.88%，究其原因主要有兩個(gè)方面：一是對(duì)不良反應(yīng)的概念不理解，怕引起醫(yī)療糾紛；二是臨床工作繁忙，或是認(rèn)為不良反應(yīng)太常見而無須上報(bào)，這也是目前醫(yī)務(wù)人員對(duì)不良反應(yīng)上報(bào)認(rèn)知的普遍情況[17]。針對(duì)以上存在問題，臨床藥師應(yīng)積極開展培訓(xùn)和宣傳工作，必要時(shí)可反復(fù)進(jìn)行培訓(xùn)，提高醫(yī)師的藥物安全性意識(shí)和參與度。另外可建立獎(jiǎng)懲制度，對(duì)不良反應(yīng)工作進(jìn)行行政考核，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)莫?jiǎng)勵(lì)和行政干預(yù)，有利于臨床醫(yī)護(hù)人員積極上報(bào)不良反應(yīng)。

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)

張彬玉等[18]研究的奈達(dá)鉑骨髓抑制發(fā)生率為80%左右。2015年我院收集的119例奈達(dá)鉑不良反應(yīng)中，109例（91.60%）表現(xiàn)為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、血紅蛋白降低。粒細(xì)胞缺乏可引起發(fā)熱、繼發(fā)感染，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致感染性休克；血小板減少所帶來的危險(xiǎn)主要是出血，包括皮膚黏膜、牙齦、鼻腔的出血，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)內(nèi)臟及頭顱出血，危及生命；血紅蛋白下降不僅可引起貧血，而且對(duì)血液運(yùn)載氧的能力也會(huì)有影響，嚴(yán)重的會(huì)有心慌氣短，甚至心臟擴(kuò)大，導(dǎo)致貧血性心臟病。這就要求臨床醫(yī)師在使用奈達(dá)鉑時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測骨髓功能，及時(shí)采取對(duì)癥處理措施，以減少奈達(dá)鉑不良反應(yīng)對(duì)患者的傷害。

本研究中奈達(dá)鉑發(fā)生不良反應(yīng)的中位時(shí)間為化療結(jié)束后第7.7天。68.07%的不良反應(yīng)發(fā)生在化療后7～<15 d，最早出現(xiàn)在化療藥物輸液過程中，最遲出現(xiàn)在化療結(jié)束后第26天。發(fā)生在輸液過程中的主要是過敏、寒戰(zhàn)等，發(fā)生在7～<15 d的主要表現(xiàn)為骨髓抑制，超過15 d的主要為肝功能異常，由此可見，在不同的時(shí)間點(diǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生的類型亦不同，臨床醫(yī)師在使用奈達(dá)鉑時(shí)，應(yīng)有針對(duì)性地分別加以監(jiān)測。

化療中聯(lián)合用藥是增加不良反應(yīng)的重要因素之一[19]。119例不良反應(yīng)中奈達(dá)鉑單藥發(fā)生不良反應(yīng)2例（1.68%），聯(lián)合用藥發(fā)生不良反應(yīng)117例（98.32%），聯(lián)合用藥明顯增加了奈達(dá)鉑不良反應(yīng)的發(fā)生率。這可能與聯(lián)合化療方案中抗腫瘤植物藥、抗代謝藥等均具有骨髓抑制的不良反應(yīng)有關(guān)，亦可能因?yàn)椴糠只颊咭呀邮苓^多次療程的化療，機(jī)體的造血功能已遭受損傷，再次接受化療后骨髓抑制更易發(fā)生[20]。因此，在奈達(dá)鉑聯(lián)合其他藥物化療時(shí)，更應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)測，對(duì)于年齡大于65歲、既往發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，當(dāng)再次接受化療時(shí)，若未降低劑量強(qiáng)度可預(yù)防性使用促髓細(xì)胞生長因子藥，或者直接降低化療藥物劑量強(qiáng)度，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[21]。

從轉(zhuǎn)歸來看，74例痊愈，43例好轉(zhuǎn)，1例未好轉(zhuǎn)，說明經(jīng)過積極治療后，絕大多數(shù)（98.3%）能好轉(zhuǎn)。1例不詳，因發(fā)生粒細(xì)胞缺乏后，僅用藥1 d，患者要求出院，未在醫(yī)院進(jìn)行治療，醫(yī)師無法獲得最終治療結(jié)果。119例不良反應(yīng)平均每例延長住院天數(shù)4.54 d，均使用藥物進(jìn)行了對(duì)癥治療，增加了患者的住院費(fèi)用，個(gè)別病例嚴(yán)重到終止化療，119例不良反應(yīng)中延長住院時(shí)間最長達(dá)22 d，奈達(dá)鉑的化療間隔周期一般為21 d[22]，直接影響了正常治療方案的實(shí)施。為降低不良反應(yīng)帶來的危害，臨床醫(yī)師應(yīng)規(guī)范藥物治療，輸液過程中護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，臨床藥師對(duì)上報(bào)的不良反應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測分析，醫(yī)、藥、護(hù)共同協(xié)作，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

有研究表明，奈達(dá)鉑大劑量單次給藥組和小劑量多次給藥組的血液學(xué)不良反應(yīng)總體相似[23]。本研究結(jié)果可以看出，奈達(dá)鉑小劑量多次給藥與大劑量單次給藥血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），因此，本結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道是一致的。考慮其原因，可能是奈達(dá)鉑聯(lián)合用藥有關(guān)；另外，本研究是回顧性研究，難免資料收集不全造成偏倚，也可能和樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，臨床醫(yī)護(hù)人員在使用奈達(dá)鉑過程中和使用結(jié)束后，均應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測，尤其是骨髓抑制，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，減少不良反應(yīng)對(duì)患者帶來的危害。對(duì)于奈達(dá)鉑小劑量多次給藥與大劑量單次給藥問題，本研究結(jié)果顯示，在血液系統(tǒng)方面，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有文獻(xiàn)報(bào)道在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)方面單次給藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)比小劑量多次給藥略少，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在心臟毒性方面小劑量多次給藥比大劑量單次該藥更安全[23]，因此臨床醫(yī)師可以根據(jù)臨床實(shí)際酌情選擇用藥。

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