云雁　張冬霞　劉學(xué)文　韓軒茂

[摘要] 目的 探討在臨床工作中以出血為首發(fā)癥狀的原發(fā)性血小板增多癥（ET）的臨床表現(xiàn)及診治體會。 方法 對我院2014年6月～2016年6月收治的10例主要以出血為首發(fā)癥狀的原發(fā)性血小板增多癥患者的臨床資料進(jìn)行分析、總結(jié)，針對不同表現(xiàn)給予的不同治療。 結(jié)果 10例ET患者治療后血小板均較入院時明顯下降，波動范圍（290～899）×109/L，2例消化道出血患者血紅蛋白恢復(fù)正常，急性出血癥狀均得到控制。隨訪6個月時10例患者血小板先后恢復(fù)正常。 結(jié)論 原發(fā)性血小板增多癥容易合并血栓已被人們普遍認(rèn)識且發(fā)病率較高，而出血雖也是此病的臨床表現(xiàn)之一，但發(fā)病率低且報道較少，尤其對于短期急性出血所致失血性休克的報道更為罕見，所以快速明確病因積極的救治對疾病的預(yù)后尤為重要。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性血小板增多癥；出血；首發(fā)癥狀

[中圖分類號] R588.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）01-0068-03

原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）為多能造血干細(xì)胞克隆性疾病，是相對慢性骨髓增殖性疾?。╩yeloproliferative diseases，MPD）的一種，特征為骨髓中巨核細(xì)胞異常增生，血小板計數(shù)顯著升高，主要臨床表現(xiàn)為血栓形成和出血。血栓形成的ET文獻(xiàn)報道較多，以出血為首發(fā)表現(xiàn)的ET易被臨床醫(yī)師忽視，導(dǎo)致針對性的治療延遲至病情加重。本文對我科室近2年收治的10例以出血為首發(fā)癥狀的原發(fā)性血小板增多癥患者的診治進(jìn)行總結(jié)并報道，旨在提醒臨床醫(yī)師關(guān)注以出血為首發(fā)表現(xiàn)的ET，使其能夠得到及時的診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月～2016年6月我院收治的10例ET患者，均符合2008年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，2]。男6例，女4例，年齡35～78歲，中位年齡67歲。10例患者中有2例因間斷少許鼻出血就診，1例因反復(fù)眼底出血就診，4例因間斷牙齦滲血就診，1例因牙齦滲血合并鼻出血就診，2例消化道出血，均就診于消化科后多次復(fù)查血小板（900～1506）×109/L后轉(zhuǎn)入我科。

1.2 方法

檢查項(xiàng)目包括：血常規(guī)、骨髓涂片及鐵染色、骨髓活檢病理、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、凝血四項(xiàng)、D-二聚體、染色體核型、bcr/abl融合基因、JAK/V617F基因突變等。

2 結(jié)果

2.1 主要癥狀、體征及就診原因

10例患者均以出血為首發(fā)癥狀就診，出血程度輕重不等，上述2例間斷鼻出血患者其中1例合并腔隙性腦梗死及陳舊性心梗，同時合并有頭痛、乏力等非特異性癥狀；1例反復(fù)眼底出血就診患者同時合并頭暈、失眠；4例牙齦滲血患者中1例因拔牙后出血不止于我科就診，另3例同時合并腹脹、皮膚瘙癢等非特異性癥狀；1例因牙齦滲血合并鼻出血就診者，同時有頭暈、乏力、腰背酸痛等非特異性癥狀；2例消化道出血患者中1例因大量血便合并頭暈、乏力、心悸、面色蒼白等貧血的癥狀及體征，另1例因嘔血、乏力、腹脹曾經(jīng)于外院考慮診斷不除外肝硬化后轉(zhuǎn)入我科經(jīng)反復(fù)詢問病史、體征及輔助檢查后排除肝硬化診斷，明確診斷為ET，上述所有10例患者均有不同程度脾大，以嘔血為首發(fā)癥狀的患者同時合并有肝大。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

10例患者PLT（690～1590）×109/L，中位PLT 790×109/L，WBC（5.8～11.6）×109/L，HGB（71～129）g/L；骨髓象：8例患者骨髓增生活躍，2例增生明顯活躍，均以紅系及巨核系增生為主，可見巨大或畸形血小板，血小板聚集成堆。鐵染色提示8例患者外鐵（+），內(nèi)鐵（+），2例患者外鐵（-），內(nèi)鐵<15%。骨髓活檢提示10例患者骨髓巨核細(xì)胞增生活躍，網(wǎng)狀纖維正常。凝血四項(xiàng)提示10例患者凝血酶原時間均在正常范圍，部分凝血活酶時間3例患者延長4～10 s，10例患者纖維蛋白原在正常范圍，出血時間均在正常范圍，9例患者D-二聚體正常，1例患者D-二聚體明顯升高。10例患者VWF水平、Ⅷ因子測定均正常范圍。染色體核型：10例患者無異常染色體核型。10例患者bcr/abl融合基因檢測均陰性。7例患者檢測到JAK/V617F基因突變。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

2例因消化道出血就診的患者治療先給予血細(xì)胞分離儀單采血小板2次后，血小板計數(shù)下降至（690～899）×109/L后給予羥基脲口服，并且同時給予止血、抑酸、保護(hù)胃黏膜，輸注壓積紅細(xì)胞支持對癥治療，待患者出血癥狀消失時給予重組人α-干擾素，300萬單位，隔日1次皮下注射，1個月后2例患者血小板數(shù)波動于（480～550）×109/L時停用羥基脲，單獨(dú)予重組人α-干擾素維持治療，患者血小板波動于（290～380×109/L），并且急性出血癥狀得到控制，血紅蛋白恢復(fù)正常，目前隨診6個月，血小板計數(shù)正常范圍。其余8例分別因間斷鼻出血、牙齦出血、眼底出血及牙齦出血同時合并鼻出血就診于眼科、口腔科、耳鼻喉科的患者在給予局部止血對癥治療后療效欠佳后就診于我科，早期給予羥基脲口服，待血小板下降至（500～690）×109/L時停用羥基脲，單獨(dú)予重組人α-干擾素300萬單位，隔日1次，皮下注射治療3.5個月后血小板均明顯下降，隨診6個月時，血小板計數(shù)均正常范圍。后期給予重組人α-干擾素聯(lián)合阿司匹林口服治療，患者未再發(fā)生出血現(xiàn)象。

3 討論

ET是一種與骨髓巨核細(xì)胞增多相關(guān)，而與紅細(xì)胞或白細(xì)胞增多無關(guān)的，以外周血血小板增多為特征的骨髓增殖性疾病。ET診斷需符合血小板持續(xù)增多（≥600×109/L），且存在臨床、病理和分子機(jī)制等依據(jù)，并排除真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）或繼發(fā)性血小板增多癥[3]。ET是由單個異常多能干細(xì)胞克隆性增殖引起，組織學(xué)檢查和巨核細(xì)胞體外培養(yǎng)表明骨髓中存在巨核細(xì)胞祖細(xì)胞的異常擴(kuò)增，患者骨髓和血液體外培養(yǎng)巨核細(xì)胞克隆形成單位比正常人或繼發(fā)性血小板增多癥對照明顯增多導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)、平均巨核細(xì)胞容量均增高，血小板生成可達(dá)正常速率的15倍，血小板壽命大多正常，少數(shù)病例縮短可能脾臟破壞血小板所致。血小板數(shù)量增多導(dǎo)致高聚集性血栓形成已被人們普遍認(rèn)識，出血的可能機(jī)制為血小板數(shù)量和功能異常所至，但在臨床工作中易被忽視。

學(xué)者Van Genderen PJ等[4]發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)>1000×109/L時，血漿中VWF異常，大分子VWF聚合體缺乏出現(xiàn)類似血友病樣的出血，當(dāng)血小板降至1000×109/L以下時，VWF聚合體恢復(fù)，出血停止，但血栓形成風(fēng)險持續(xù)存在。我國天津血研所438例ET分析，資料顯示出血者占23.1%，血栓者占19.6%[5]。另有學(xué)者對231例ET回顧性研究的綜合分析結(jié)果為診斷時血栓事件的發(fā)生率9%～84%，出血事件發(fā)生率4%～63%[6]，提示血栓及出血的發(fā)生率各報道不一。近年也有較多學(xué)者以個案報道血栓及出血表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的ET，提示出血及血栓部位及發(fā)病情況均有所不同[7-9]。ET臨床上主要表現(xiàn)為出血和血栓癥狀，出血癥狀大多較輕，血栓是本病患者的主要死亡原因，阿司匹林成為ET和PV用于預(yù)防血栓風(fēng)險的首選藥物，有研究證實(shí)低劑量的阿司匹林可以預(yù)防血栓的發(fā)生且不增加出血的風(fēng)險。臨床研究表明血小板數(shù)量顯著增多（血小板>1000×109/L）是使用阿司匹林發(fā)生出血的主要危險因素，應(yīng)避免使用阿司匹林治療且有較多學(xué)者報道[10]。另外，因腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集功能異常，導(dǎo)致血小板功能低下推測也是造成出血的原因之一[11]。曾有學(xué)者報道獲得性血管性血友病也是血小板數(shù)量明顯增多時出血的原因之一[12]，我科10例出血表現(xiàn)的ET患者中3例有凝血功能APTT延長，但均未超過10 s，故臨床意義較小，且10例患者VWF水平正常范圍，故也不考慮有上述因素存在。學(xué)者Vener報道[13]骨髓增殖性疾病患者可發(fā)生獲得性FⅧ因子抑制物，該病常表現(xiàn)為自發(fā)血腫或瘀斑，輕微創(chuàng)傷后出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉出血，常見于血友病多次輸注血漿后及自身免疫系統(tǒng)疾病，F(xiàn)Ⅷ活性減低及FⅧ抑制物的滴度增高可診斷本病，本組患者FⅧ活性正常，因單位條件有限無法行FⅧ抑制物的滴度，但也不考慮上述因素所致出血。而我科收治的2例均以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)，并曾于其他科室就診時忽略血小板計數(shù)增高的ET患者，單獨(dú)以止血、保肝治療療效差，且病情反復(fù)，轉(zhuǎn)入我科后積極明確診斷、調(diào)整治療，明確重點(diǎn)是早期迅速減低血小板的數(shù)量，故積極給予血細(xì)胞分離儀單采血小板。血細(xì)胞成分單采術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病，其主要機(jī)制是通過細(xì)胞分離機(jī)的離心作用達(dá)到去除血液中某種過多成分的目的，在臨床工作中是一種不可替代的急救措施[14]。消化道出血患者血小板多次復(fù)查均大于1500×109/L，并且出血兇險，故早期治療上不適宜口服羥基脲及阿司匹林，選擇血細(xì)胞分離儀血小板單采術(shù)在短期內(nèi)快速降低血小板數(shù)值，防止出現(xiàn)反跳待消化道出血癥狀徹底消失后立即給予骨髓抑制劑羥基脲協(xié)同治療，避免早期使用阿司匹林加重出血，后期給予重組人α-干擾素長期控制病情[15]?？紤]到這2例患者有血小板數(shù)明顯升高及出血量較多的高風(fēng)險因素，后期未予阿司匹林治療。其余8例以反復(fù)牙齦出血、鼻出血及眼底出血的患者早期治療以骨髓抑制、控制血小板數(shù)為主，待血小板有所下降后給予重組α-干擾素抑制巨核細(xì)胞克隆分化，后期同時給予阿司匹林口服預(yù)防血栓發(fā)生。有回顧性研究表明抗血小板聚集藥物與降低血細(xì)胞的藥物合用可減少ET患者血栓的發(fā)生率且是安全的。

本病起病隱匿，且疾病進(jìn)展緩慢，早期可無任何臨床癥狀，或有頭暈、頭痛、乏力、肢體發(fā)麻、皮膚瘙癢、腹脹等非特異性表現(xiàn)，僅在做血常規(guī)時偶然發(fā)現(xiàn)，臨床上血栓形成的報道較多，出血報道罕見。本組研究收集了主要以出血為首發(fā)表現(xiàn)的10例患者提示我們臨床工作者應(yīng)重視這一現(xiàn)象在臨床中并不少見。以消化道出血為表現(xiàn)的患者病情兇險，且易發(fā)生失血性休克，所以針對原發(fā)病給予積極對癥治療利于早期控制病情對疾病預(yù)后改善尤為重要。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Teferi A，Thiele J，Omzi A，et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria forpolycythemia vera，essential thrombocythemia， and prima Myelofibrosis： Recommendations from an adhoc intemational expert panel[J]. Blood，2007，l10（4）：1092-1097.

[2] Wadleigh M，Tefferi A. Classification and diagonsis of myeloproliferative neoplasms according to the 2008 World Health Organization criteria[J]. Int J Hematol，2010，91（2）：174-179.

[3] 張冬霞，云雁，韓軒茂. 原發(fā)性血小板增多癥治療研究進(jìn)展[J]. 血栓與止血學(xué)，2011，17（3）：133-134，137.

[4] Van Genderen PJ，Leenknegt H，Michiels JJ. The paradox of bleeding and Thrombosis in thrombocythemia： Is von Willebrand factor the link？[J]. Semin Thromb Hemost，1997，23（4）：385-389.

[5] 藍(lán)海峰，方志鴻，張悅，等. 438例原發(fā)性血小板增多癥的臨床分析[J]. 中華血液學(xué)雜志，2008，29（9）：587-591.

[6] Chim CS，Kwong YL，Lie AK，et al. Long-term outcome of 231patients with essential thrombocythemia[J]. Arch Intern Med，2005，165（22）：2651-2658.

[7] 張悅，劉藝鳴，崔才三. 以心肌梗死和腦梗死為首發(fā)癥狀的原發(fā)性血小板增多癥一例[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2014， 47（8）：591-592.

[8] 江燕，楊思進(jìn)，白雪，等. 原發(fā)性血小板增多癥致急性心肌梗死1例治療體會[J]. 臨床心血管病雜志，2016，32（1）：105-107.

[9] 郭宇燕，張煜辰，張鴻，等. 原發(fā)性血小板增多癥致眼底出血及視網(wǎng)膜靜脈阻塞一例[J]. 中華眼底病雜志，2016， 32（1）：81-82.

[10] Alvarez-Larran Alberto. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia[J]. Blood，2010，116（8）：1205-1210.

[11] Cesar，Jesus M. Platelet dysfunction in primary thrombocythemia using the platelet function analyzer，PFA-100[J].American Journal of Clinical Pathology，2005，123（5）：772-777.

[12] Tefferi，Ayalew. Polycythemia vera and essential thrombocythemia：2013 update on diagnosis，risk-stratification， and management[J]. American Journal of Hematology，2013，88（6）：507-516.

[13] Vener，Claudia. An acquired factor VIII inhibitor in a myeloproliferative neoplasm presenting with severe retro-peritoneal hemorrhage[J]. Leukemia & Lymphoma，2012， 53（11）：2296-2298.

[14] 夏云金，周梅玲，萬楚成，等. 治療性血小板單采術(shù)在血小板增多癥患者中的應(yīng)用[J]. 血栓與止血學(xué)，2011， 17（6）：266-268.

[15] 黎儒青，王甜甜，葉延瑤，等. 血小板去除術(shù)聯(lián)合藥物治療原發(fā)性血小板增多癥的療效分析[J]. 中國輸血雜志，2010，23（2）：110-112.

（收稿日期：2016-11-30）