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        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎臟纖維化

        2017-02-26 02:24:23鄒朝霞李均
        海南醫(yī)學(xué) 2017年4期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腎小管纖維化

        鄒朝霞,李均

        (遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū),廣東 珠海 519090)

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎臟纖維化

        鄒朝霞,李均

        (遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū),廣東 珠海 519090)

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是機體對各種病理生理刺激的一種自身應(yīng)答機制,適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)以維持細胞生存;而持久或嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則可能導(dǎo)致細胞程序性死亡或凋亡,造成器官損害。研究已證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與多種腎臟疾病如糖尿病腎病、膜性腎病、急性腎小管-間質(zhì)損害、腎臟衰老、腎間質(zhì)纖維化等密切相關(guān);本文將主要對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在腎臟纖維化進展中的作用作一綜述。

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng);應(yīng)激;腎臟;纖維化

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是真核細胞內(nèi)的一種重要細胞器,參與真核細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成翻譯、加工運輸和分泌,還是鈣離子儲存及脂質(zhì)合成的重要場所。各種病理生理條件下如缺氧、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不足、感染等可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子平衡紊亂、各種異常蛋白質(zhì)和未完成加工的蛋白質(zhì)(如錯誤蛋白和未折疊蛋白)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集,最終引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)狀態(tài)。以往研究證明適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是真核細胞受到有害刺激時的一種自我保護性反應(yīng),而持久的或嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則可能導(dǎo)致細胞程序性死亡或凋亡[1],進一步造成相應(yīng)器官、組織的損害。已有大量研究證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與多種腎臟疾病如糖尿病腎病、膜性腎病、急性腎小管-間質(zhì)損害、腎臟衰老、腎間質(zhì)纖維化等密切相關(guān)[2-3]。

        1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

        內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是有極強穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的、對細胞內(nèi)外環(huán)境極為敏感的、動態(tài)平衡的膜性細胞器。當(dāng)各種內(nèi)源性和外源性的生理病理因素,如缺氧、病毒感染、營養(yǎng)不足、化學(xué)藥物、自由基侵襲及鈣離子平衡失調(diào)等打破內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài),使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)異常蛋白質(zhì)(如錯誤折疊蛋白、未折疊蛋白)的增加或鈣離子平衡改變時,可誘導(dǎo)ERS;真核細胞為了緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而激活一系列自身保護機制,稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),其機制主要為:①誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多種分子伴侶蛋白的表達,進而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊功能增強;②減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)合成,使錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白的聚集減少;③使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解基因的表達量增加,從而使錯誤折疊或未折疊蛋白的降解增加[4-5];誘導(dǎo)功能受損細胞的凋亡。ERS的表現(xiàn)包括整合應(yīng)激反應(yīng)、非折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡這3個密切相關(guān)的動態(tài)過程[6],其中主要為UPR。UPR的主要功能是恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能并且減少內(nèi)外環(huán)境變化對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的刺激,是細胞對外界刺激的適應(yīng)性反應(yīng),包括減少蛋白質(zhì)的合成、促進異常蛋白質(zhì)發(fā)生降解、參與蛋白質(zhì)的正確折疊[7]。但ERS一旦強度過強或持續(xù)時間較長,則會使細胞受損或通過觸發(fā)細胞凋亡信號途徑誘導(dǎo)細胞的凋亡。根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上感知和介導(dǎo)信號傳導(dǎo)的感受器不同,可分別為激活蛋白激酶的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類似激酶[prote in kinase R(PKR)-like endoplasmic reticulum kinase,PERK]、肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE-1)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)[6]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于穩(wěn)態(tài)時,3種感受器蛋白都與分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(GRP78/Bip)結(jié)合而處于無活性的狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)ERS時,3種感受蛋白則和GRP78/Bip分離,導(dǎo)致感受器蛋白的激活,而激活后的IRE-1、PERK、ATF6又分別激活I(lǐng)REl/XBPl通路、PERK/elF2a/ATF4通路、ATF6通路等3條信號通路,進而誘導(dǎo)細胞的凋亡[8]。

        2 腎臟纖維化的主要病理機制

        腎臟纖維化包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化,當(dāng)腎臟受到炎癥、缺血缺氧、感染、免疫因素等多種病理生理因素刺激導(dǎo)致相關(guān)細胞因子過度表達、腎間質(zhì)細胞增殖失調(diào)、腎固有細胞凋亡和細胞間質(zhì)代謝失調(diào),過多的細胞外基質(zhì)在腎間質(zhì)積聚,進而導(dǎo)致腎臟組織正常結(jié)構(gòu)破壞及功能衰退或喪失,是多種慢性腎臟疾病最終導(dǎo)致腎衰竭的主要病理改變和共同通路,也是所有形式的腎臟慢性衰竭最終轉(zhuǎn)歸[9]。

        腎纖維化是多因素、多環(huán)節(jié)參與的復(fù)雜病理過程,主要涉及炎癥、氧化應(yīng)激、各種相關(guān)細胞因子的作用、細胞凋亡、成纖維細胞異常增殖和活化以及上皮細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化等。主要涉及的幾種機制有:①炎癥:炎癥是各種慢性腎臟疾病的基本病理生理改變,在腎纖維化過程中主要表現(xiàn)為分泌炎性介質(zhì)和免疫細胞浸潤,通常被認為是腎纖維化的啟動因素[10]。②上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT):EMT是指腎上皮細胞在各種病理生理因素作用下失去上皮細胞的特性而獲得間充質(zhì)的特性,轉(zhuǎn)化為成纖維細胞和成肌纖維細胞。大量研究表明,EMT是導(dǎo)致大部分間質(zhì)纖維化腎病的主要病理機制[11-14]。③凋亡:已有研究證明,細胞凋亡與腎臟纖維化有著密切聯(lián)系,腎纖維化與腎小管上皮細胞凋亡相互促進,在間質(zhì)纖維化的進展過程中,腎纖維化的程度與腎小管上皮細胞凋亡數(shù)量呈正相關(guān),凋亡的數(shù)量越多纖維化程度越重;而隨著纖維化的進程中腎小管的肥大或萎縮進一步導(dǎo)致腎小管上皮細胞的凋亡[15-17]。④信號傳導(dǎo)通路:大量研究已明確證明多個信號傳導(dǎo)通路參與腎纖維化過程,目前已較明確的包括TGF-β家族、Smad、WNT信號通路、血小板衍生生長因子受體家族和Hedgehog信號通路等[18-23]。⑤其他:如缺氧[24-25]。

        3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎間質(zhì)纖維化

        近年來研究發(fā)現(xiàn)ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡途徑是獨立于經(jīng)典的線粒體損傷途徑和死亡受體信號途徑以外的一種新細胞凋亡途徑。多種腎病動物模型及體外實驗表明,ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡是導(dǎo)致腎纖維化的重要因素。GRP78是ERS反應(yīng)的標(biāo)志性蛋白,半胱氨酸蛋白酶Caspase12途徑也被證明是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的凋亡途徑[26-27]。體外實驗證明,CHOP基因缺失的腎小管上皮細胞能耐受ERS誘導(dǎo)的凋亡[28],說明CHOP參與了ERS介導(dǎo)的細胞凋亡途徑。Wu等[29]證實馬兜鈴酸作用于腎小管上皮細胞,迅速增加胞內(nèi)Ca2+濃度,從而誘導(dǎo)ERS與線粒體應(yīng)激,激活Caspase致腎小管上皮細胞凋亡。Lorz等[30]通過體外實驗ERS參與對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的細胞凋亡過程。Justo等[31]在研究環(huán)孢素A誘導(dǎo)LLC-PK1細胞凋亡機制時發(fā)現(xiàn),除線粒體損傷外,CHOP的表達明顯上調(diào)。體外實驗表明,環(huán)孢素(CsA)干預(yù)后可以使腎小管上皮細胞內(nèi)ERS標(biāo)志物GRP78、Caspase、CHOP的表達增多[32]。體內(nèi)實驗也表明,長期使用CsA可以引起CsA大鼠腎組織中CHOP、Caspase-12的表達上調(diào),腎皮質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯腫脹[7]。且長期使用CsA可以導(dǎo)致腎組織的缺氧及產(chǎn)生氧化應(yīng)激,激活ERS相關(guān)凋亡通路,最終導(dǎo)致腎小管上皮細胞凋亡,從而引起腎小管間質(zhì)的慢性損害。研究表明,ERS可誘導(dǎo)腎小球足細胞的結(jié)構(gòu)和功能障礙,從而使足細胞損傷凋亡,數(shù)量減少,進一步導(dǎo)致腎小球濾過屏障破壞,出現(xiàn)蛋白尿,最終導(dǎo)致腎小球硬化[33]。白蛋白可以增加足細胞內(nèi)GRP78的表達,激活Caspase12,從而引起細胞凋亡,并且是通過激活瞬時受體電位陽離子通道蛋白(TRPC6)介導(dǎo)的Ca2+聚集引發(fā)的這一過程[34]。另一研究表明,當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿時,足細胞體內(nèi)CD2相關(guān)蛋白(CD2AP)表達下調(diào)從而激活ERS最終引起足細胞凋亡;同時,若轉(zhuǎn)染CD2AP載體到足細胞將上調(diào)CD2AP,下調(diào)GRP78及半胱氨酶蛋白酶(Caspase12)的表達,則會減少細胞凋亡[35]。由此可以看出,ERS不僅在腎小管上皮細胞凋亡引起的腎間質(zhì)纖維化中起重要作用,也是足細胞凋亡引起腎小球硬化的重要因素。

        4 展 望

        ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡途徑,已成為近年來各相關(guān)疾病領(lǐng)域研究的熱點,其與腎臟纖維化的關(guān)系值得重視。研究表明,在多種腎纖維化模型中,ERS是被過度激活的,通過干擾ERS的發(fā)生或抑制其介導(dǎo)的凋亡信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵酶的活性,可以減輕腎間質(zhì)纖維化,提示ERS是腎纖維化復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的一個新的致纖維化因素。同時,ERS也是足細胞凋亡數(shù)量減少導(dǎo)致腎小球硬化的重要因素。深入研究ERS的作用及分子機制,可能成為腎臟質(zhì)纖維化治療的一個新靶點。

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        Endoplasmic reticulum stress and renal fibrosis.

        ZOU Zhao-xia,LI Jun.Zhuhai Campus,Zunyi Medical College, Zhuhai 519090,Guangdong,CHINA

        Endoplasmic reticulum stress(ERS)is a kind of cellular stress response of body itself to various pathophysiological stimuli.Appropriate ERS can make contribution to the restoration of steady state of endoplasmic reticulum,in order to maintain cell survival,and long-term or severe ERS may cause programmed cell death,apoptosis, even organ damage.Studies have confirmed that ERS is closely related to various of diseases such as diabetic related nephropathy,membranous nephropathy,acute tubular-interstitial damage,aging kidney,renal interstitial fibrosis.This review focuses on the role of ERS in the progression of renal fibrosis.

        Endoplasmic reticulum;Stress;Kidney;Fibrosis

        R692

        A

        1003-6350(2017)04-0615-03

        10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.032

        2016-09-07)

        國家自然科學(xué)基金(編號:81260603)

        李均。E-mail:lijun69_1214@163.com

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