張慧芳，黃自能，陳蔚，孫林，劉伏友，肖力

1中南大學湘雅二醫(yī)院腎內科，長沙 410000

自噬是消除聚集的蛋白質及受損細胞器的過程，對于緩解應激、維持細胞穩(wěn)態(tài)及細胞分化等至關重要[1-2]。既往研究認為，自噬對細胞內各種組分的降解是非選擇性的，但目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬可特異性吞噬多種細胞器，如線粒體、脂滴及內質網(wǎng)等[3-5]。內質網(wǎng)是細胞內最大的內膜系統(tǒng)，在機體的基本生命活動中發(fā)揮重要作用。一方面，內質網(wǎng)參與了蛋白質和脂質的生物合成、離子穩(wěn)態(tài)、新生蛋白的質量控制以及細胞器之間的交流，維持細胞的基本功能；另一方面，多種因素可誘發(fā)內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡，啟動細胞凋亡程序。內質網(wǎng)持續(xù)更新可適應不同的細胞需求，而自噬在這個過程中起著重要作用。在細胞應激狀態(tài)下，內質網(wǎng)通過未折疊蛋白反應誘導分子伴侶和相關酶的表達，促進蛋白質折疊，維持內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。一方面，內質網(wǎng)相關降解途徑可識別錯誤折疊蛋白，促進其轉位至胞質被蛋白酶體降解；另一方面，某些無法轉運至胞質的錯誤折疊蛋白質需要通過內質網(wǎng)自噬降解。內質網(wǎng)自噬的主要生理功能是通過溶酶體降解未折疊蛋白質、錯誤折疊蛋白質和應激的內質網(wǎng)，維持細胞穩(wěn)態(tài)[6]。2005年有研究報道，在酵母中，饑餓可促進內質網(wǎng)通過自噬傳遞至液泡[7]。2015年，Khaminets等[8]發(fā)現(xiàn)了內質網(wǎng)自噬受體FAM134B后，內質網(wǎng)自噬相關研究有所進展。越來越多的研究表明，內質網(wǎng)的清除是一個特異性的過程，目前已發(fā)現(xiàn)多種內質網(wǎng)自噬受體，但其調控機制仍需進一步研究。內質網(wǎng)自噬與多種疾病密切相關，如神經(jīng)退行性疾病、感染和腫瘤等。研究內質網(wǎng)自噬的分子調控機制有助于了解疾病的發(fā)病機制，尋找新的治療策略。本文對內質網(wǎng)自噬的機制及其與疾病的關系展開綜述。

1 內質網(wǎng)自噬及其機制

1.1 內質網(wǎng)自噬受體介導自噬體對內質網(wǎng)的特異性識別 內質網(wǎng)自噬可分為大自噬、小自噬和囊泡傳遞三種類型。大自噬是指內質網(wǎng)片段和其他內質網(wǎng)腔內成分被自噬體包裹，當自噬體的外膜與溶酶體融合后，自噬體的內膜及其內容物如內質網(wǎng)片段被溶酶體降解。小自噬指部分內質網(wǎng)片段直接被溶酶體或晚期內體吞噬降解[9]。囊泡傳遞指包含未折疊蛋白質或錯誤折疊蛋白質的囊泡從內質網(wǎng)出芽，直接與溶酶體融合[10]。目前研究以大自噬為主，本文主要介紹由自噬相關蛋白(autophagy-related gene，Atg)和內質網(wǎng)自噬受體介導的大自噬。

多種自噬相關蛋白在自噬的不同階段發(fā)揮著重要作用，如自噬體的形成和成熟、自噬體對貨物的識別以及自噬體與溶酶體的融合等。研究發(fā)現(xiàn)，Atg8在自噬體對內質網(wǎng)的特異性識別中發(fā)揮重要作用。自噬體膜上的Atg8與內質網(wǎng)自噬受體結合，促進自噬體沿著降解靶標擴展，最終實現(xiàn)對受損內質網(wǎng)碎片的包裹。目前發(fā)現(xiàn)，哺乳動物有6種Atg8家族蛋白：微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3)亞家族LC3A(兩種異構體)、LC3B和LC3C，以及GABA A型受體相關蛋白(GABA type A receptorassociated protein，GABARAP)亞家族GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2[11]。

哺乳動物中內質網(wǎng)自噬受體通過LC3相互作用區(qū)域(LC3-interacting region，LIR)或GABARAP相互作用區(qū)域(GABARAP-interacting motif，GIM)直接募集自噬體上的LC3或GABARAP。酵母中內質網(wǎng)自噬受體通過Atg8相互作用區(qū)域(Atg8-interacting motif，AIM)與自噬體上的Atg8結合，促進內質網(wǎng)與自噬體的融合。相互作用蛋白組學研究發(fā)現(xiàn)，有8種內質網(wǎng)跨膜蛋白可作為內質網(wǎng)自噬受體，包括FAM134B、Sec62、長鏈RTN3(RTN3 long isoform，RTN3L)、CCPG1、ATL3、TEX264、Atg39和Atg40(前6種存在于哺乳動物，后2種存在于酵母)(圖1、表1)。最新研究發(fā)現(xiàn)，可溶性蛋白質CALCOCO1和Epr1也可作為內質網(wǎng)自噬受體(前者存在于哺乳動物，后者存在于酵母)。這些內質網(wǎng)自噬受體在不同的組織、細胞亞區(qū)域、生理和病理條件下發(fā)揮作用，其多樣性和潛在機制有待進一步深入研究。

圖1 哺乳動物和酵母中內質網(wǎng)自噬受體的結構Fig.1 Structure of reticulophagy receptors in mammals and yeast

表1 哺乳動物中內質網(wǎng)自噬受體的特點Tab.1 Characteristics of reticulophagy receptors in mammals

FAM134B是FAM134蛋白家族成員，通過羧基端的LIR結構域與LC3B或GABARAP結合，誘導片狀內質網(wǎng)的降解。FAM134B跨膜區(qū)域的漿膜蛋白同源結構域(reticulon-homology domain，RHD)有兩個楔形的跨膜螺旋夾和兩個兩親性的螺旋結構，通過寡聚化誘導膜彎曲及蛋白分選[12]。內質網(wǎng)應激條件下，活化的鈣調蛋白激酶-2(calcium/calmodulindependent protein kinase 2，CAMK2)磷酸化RHD，增強FAM134B在內質網(wǎng)發(fā)生碎片化時的寡聚化和活性，促進內質網(wǎng)自噬[13]。RHD結構域被破壞和FAM134B缺失可引起片狀內質網(wǎng)大量擴展[8]。饑餓可通過激活CCATT增強子結合蛋白β(CCATT enhancer binding proteins，C/EBPβ)誘導FAM134B-2表達，促進FAM134B-2與自噬體及溶酶體的融合[14]。FAM134B介導的內質網(wǎng)自噬具有重要的生理功能。成纖維細胞生長因子18(fibroblast growth factor 18，F(xiàn)GF18)可通過轉錄因子TFEB/TFE上調FAM134B的表達，特異性激活內質網(wǎng)自噬，促進青鳉魚軟骨細胞蛋白分泌、軟骨生長和骨鈣化[15-16]。Forrester等[17]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM134B和內生內質網(wǎng)駐留的鈣聯(lián)蛋白(calnexin，CANX)參與了原骨膠原的質量控制：CANX與FAM134B相互作用，同時作為共受體識別內質網(wǎng)腔內錯誤折疊的原骨膠原，然后FAM134B與自噬體膜上的LC3結合，將包含CANX和原骨膠原的內質網(wǎng)傳遞至溶酶體降解。然而，內質網(wǎng)自噬過度也可引起細胞損傷和相關疾病。FAM134B過表達可導致HeLa細胞內質網(wǎng)應激、未折疊蛋白反應和細胞死亡[18]。

Sec62是哺乳動物轉位復合物Sec61/Sec62/Sec63的成分之一，可羧基端胞質區(qū)含有一個LIR結構域，可作為內質網(wǎng)自噬受體參與內質網(wǎng)應激的恢復過程，特異地傳遞過量的內質網(wǎng)片段至自噬體，恢復內質網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)[19]。球形脂聯(lián)素通過激活AMPK上調Sec62介導的內質網(wǎng)自噬，減輕慢性間斷性低氧引起的內質網(wǎng)應激和H9C2心肌細胞凋亡[20]。在惡性瘧原蟲和植物中，Sec62的AIM結構域也可與Atg8相互結合，參與內質網(wǎng)自噬。擬南芥Sec62突變體生長受限、授粉異常、繁殖能力下降[21-22]。

漿膜蛋白RTN3L(the long isoform of RTN3，RTN3L)塑造了內質網(wǎng)的管狀區(qū)域，其氨基端有6個AIM結構域，跨膜區(qū)域有一個RHD結構域，可作為特異性受體與LC3/GABARAP結合。RTN3L的寡聚化足以觸發(fā)內質網(wǎng)的碎片化，協(xié)助管狀內質網(wǎng)傳遞至溶酶體，且不依賴同樣具有RHD結構域的FAM134B[23]。玉米胚乳中存在RTN1和RTN2的表達，可以劑量依賴的方式重塑內質網(wǎng)結構。內質網(wǎng)應激可促進RTN1和RTN2與Atg8相互作用，調節(jié)大自噬，維持內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[24]。

作為一種內質網(wǎng)駐留的跨膜蛋白(無其他已知的生理功能)，CCPG1有一個LIR結構域和兩個FIP200相互作用結構域(FIP200 interacting region，F(xiàn)IR)，對GABARAP和LC3具有雙重親和力。Smith等[25]發(fā)現(xiàn)，CCPG1是內質網(wǎng)應激的效應子，可通過與Atg8和FIP200相互作用參與內質網(wǎng)自噬，維持胰腺腺泡細胞內質網(wǎng)蛋白穩(wěn)態(tài)，防止蛋白質聚集和未折疊蛋白反應過度激活引起的細胞死亡。

Atlastins(ATL1、ATL2、ATL3)是一類膜結合、動力蛋白樣GTP酶，參與了管狀內質網(wǎng)的融合。饑餓狀態(tài)下，ATL3通過氨基端的兩個GABARAP互作結構域特異性結合自噬體的GABARAP，介導管狀內質網(wǎng)的降解[26]。Liang等[27]發(fā)現(xiàn)，ATL2位于內質網(wǎng)自噬受體FAM134B的下游，其缺失可抑制FAM134B過表達引起的片狀內質網(wǎng)自噬。目前研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM134B主要介導片狀內質網(wǎng)的自噬，表明ATL2也可能參與片狀內質網(wǎng)的重塑，協(xié)助分離FAM134B標記的內質網(wǎng)，促進自噬體與內質網(wǎng)的融合。

內質網(wǎng)膜蛋白TEX264有一個跨膜結構域和一個LIR結構域，參與管狀內質網(wǎng)的降解。與其他自噬受體相比，TEX264與LC3和GABARAP家族蛋白的相互作用更高效，表達更廣泛。TEX264約占饑餓狀態(tài)下自噬流量的50%[28]。單獨敲除TEX264可導致內質網(wǎng)自噬顯著減弱；同時敲除TEX264、FAM134B和CCPG1時，內質網(wǎng)自噬基本完全消失[29]。

Atg39和Atg40可作為釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)特異性的內質網(wǎng)自噬受體和核自噬受體。Atg39定位在核周內質網(wǎng)和核被膜，誘導部分核的自噬隔離。Atg39的氨基端含有一個AIM和一個Atg11互作結構域，以及一個跨膜結構域。在氮剝奪的情況下，Atg39依賴的核周內質網(wǎng)自噬和核自噬可促進細胞存活。Atg40在皮層和胞質內質網(wǎng)中含量豐富，其氨基端含有一個AIM結構域和兩個跨膜結構域[30]。在饑餓條件下，自噬體的Atg8與Atg40多價結合，誘導Atg40的漿膜蛋白樣結構域產(chǎn)生高度彎曲的內質網(wǎng)，并且包裝這些結構域進入自噬體[31]。

CALCOCO1是一種可溶性的內質網(wǎng)自噬受體，參與毒性蛋白質和饑餓應激引起的管狀內質網(wǎng)降解，其羧基端含有一個FFAT[two phenylalanines(FF) in an acidic tract (AT)，F(xiàn)FAT]樣結構域和一個UIM(ubiquitin-interacting motif，UIM)結構域，氨基端含有一個LIR結構域。CALCOCO1通過FFAT樣結構域與內質網(wǎng)膜蛋白VAPA和VAPB相互作用，通過LIR和UIM結構域與Atg8直接結合，觸發(fā)大自噬。與LC3相比，CALCOCO1傾向于與GABARAP結合。敲除CALCOCO1可導致應激狀態(tài)下的內質網(wǎng)自噬受損[32-34]。

Epr1是可溶性的內質網(wǎng)自噬受體，由內質網(wǎng)應激誘導產(chǎn)生。Epr1的羧基端含有一個AIM和一個FFAT結構域。Epr1通過FFAT結構域與內質網(wǎng)膜蛋白VAP相互作用定位在內質網(wǎng)上。同時，Epr1通過AIM結構域與Atg8相互作用。內質網(wǎng)應激時，Epr1可被未折疊蛋白反應調節(jié)因子肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)上調。Epr1缺失可導致細胞對內質網(wǎng)應激的耐受力下降，死亡率上升[35]。

1.2 Lst1/Sec24C-Sec23介導自噬體對內質網(wǎng)的隔離 COPII貨物銜接復合物Lst1/Sec24C-Sec23除具有分泌功能外，還可靶向管狀內質網(wǎng)特定區(qū)域進行降解[36](圖2)。Lst1/Sec24C-Sec23通過與內質網(wǎng)跨膜蛋白(內質網(wǎng)自噬受體或分泌蛋白)的細胞質結構域相互作用來分選不同的貨物，引導貨物進入分泌途徑或內質網(wǎng)自噬途徑，這兩種不同的內質網(wǎng)運輸途徑由各自的應激反應調節(jié)。Lst1/Sec24C介導的內質網(wǎng)自噬由營養(yǎng)剝奪或易聚集蛋白質介導。在酵母中，上調內質網(wǎng)自噬受體Atg40可誘導Lst1-Sec23與Atg40的胞質結構域相互作用，并包裝內質網(wǎng)進入自噬體，介導自噬體對內質網(wǎng)的隔離。在Torin2處理的U2OS細胞中，Lst1的哺乳動物同源類似物Sec24C參與了FAM134B和RTN3L介導的內質網(wǎng)自噬，表明Lst1的功能可能是保守的。但哺乳動物中Sec24是否直接與FAM134B或RTN3L結合而介導自噬體對內質網(wǎng)的隔離仍需進一步研究。包含Lst1/Sec24C-Sec23的內質網(wǎng)自噬位點需要內質網(wǎng)跨膜蛋白Lnp1穩(wěn)定管狀內質網(wǎng)的連接，其缺失可阻礙Atg40與Atg11(參與自噬體的形成)結合以及內質網(wǎng)進入自噬體[37]。

1.3 泛素化參與內質網(wǎng)自噬 Liang等[38]通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)泛素化基因參與了內質網(wǎng)自噬(圖2)。內質網(wǎng)膜蛋白三重基序蛋白13(tripartite motif，TRIM13)(E3泛素連接酶)可自身泛素化并募集p62，同時，內質網(wǎng)駐留的分子伴侶通過精氨酰轉移酶1實現(xiàn)精氨?；?，這些精氨?；姆肿影閭H誘導p62的寡聚化，寡聚化的p62與自噬體上的LC3相互作用，表明p62可能作為一種內質網(wǎng)自噬受體。

圖2 哺乳動物和酵母中內質網(wǎng)自噬的機制Fig.2 Mechanisms of reticulophagy in mammals and yeast

類泛素化Ufm1修飾也參與了內質網(wǎng)自噬[38]。與泛素化修飾類似，Ufm1修飾由E1樣活化酶(Uba5)、E2樣結合酶(Ufc1)和E3樣連接酶(UFL1)催化完成。DDRGK1是Ufm1修飾的重要調節(jié)因子，調控并維持UFL1的活性[39]。饑餓條件下，內質網(wǎng)膜蛋白DDRGK1將UFL1連接酶攜帶到內質網(wǎng)表面，類泛素化修飾內質網(wǎng)上的RPN1和RPL26(兩者均為核糖體結合蛋白)，促進內質網(wǎng)自噬，抑制IRE1α的表達和未折疊蛋白反應。此外，RPN1可與Sec61/62/63轉位復合物相互作用，但Ufm1修飾是否影響內質網(wǎng)自噬受體Sec62的表達水平與活性，以及促進內質網(wǎng)自噬的具體機制有待研究。上述研究結果提示泛素化在內質網(wǎng)自噬中發(fā)揮了重要作用。

2 內質網(wǎng)自噬與疾病的關系研究進展

2.1 內質網(wǎng)自噬與糖尿病 最近一系列研究發(fā)現(xiàn)，內質網(wǎng)自噬參與了胰腺胰島部和外分泌部正常功能的維持。胰島素基因突變所致的青少年糖尿病(mutant INS-gene-induced diabetes of youth，MIDY)與胰腺胰島部功能障礙有關。突變產(chǎn)生的Akita胰島素原在內質網(wǎng)中形成聚合物并包被正常的胰島素原，阻止其從內質網(wǎng)中分泌。Cunningham等[40]發(fā)現(xiàn)，上調RTN3可促進Akita胰島素原的清除，從而保證內質網(wǎng)輸出正常胰島素原，具有潛在的治療價值。胰腺外分泌部內質網(wǎng)腔內蛋白聚集可導致未折疊蛋白反應過度激活及組織損傷，而未折疊蛋白反應可同時誘導CCPG1介導的內質網(wǎng)自噬，維持胰腺內質網(wǎng)蛋白質穩(wěn)態(tài)。CCPG1敲除會導致小鼠胰腺外分泌部的粗面內質網(wǎng)過度膨脹，且腔內濃縮的包含物顆粒增多，炎性細胞浸潤增加，內質網(wǎng)應激分子BiP、Chop、Grp94和sXBP1的表達水平升高[25]。

2.2 內質網(wǎng)自噬與腎臟損傷 內質網(wǎng)自噬可介導碲化鎘引起的腎臟損傷。體內研究發(fā)現(xiàn)，小鼠靜脈注射碲化鎘后，腎臟是碲化鎘分布最多的器官之一，并出現(xiàn)功能障礙，且腎臟存在未折疊蛋白反應和FAM134B介導的內質網(wǎng)自噬。體外實驗發(fā)現(xiàn)，碲化鎘可破壞HEK細胞內質網(wǎng)的超微結構，使用抑制劑或siRNA阻斷未折疊蛋白反應可緩解碲化鎘觸發(fā)的內質網(wǎng)自噬。此外，抑制未折疊蛋白反應或FAM134B依賴性的內質網(wǎng)自噬可恢復HEK細胞的活力[41]。

2.3 內質網(wǎng)自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 內質網(wǎng)自噬對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持非常重要。神經(jīng)細胞依賴自噬來控制蛋白的質量并清除應激的內質網(wǎng)。正常情況下，內質網(wǎng)自噬對神經(jīng)細胞有保護作用，其缺陷會導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺傳性感覺和自主神經(jīng)病Ⅰ型(hereditary sensory and autonomic neuropathy type Ⅰ，HSANⅠ)患者存在ATL3突變(Y192C和P338R)，導致ATL3與GABARAP的相互作用受阻，引起內質網(wǎng)自噬缺陷[25]。C型尼曼-匹克氏病是一種致命的、進行性的神經(jīng)退行性疾病，由NPC1突變(突變產(chǎn)物I1061T NPC1)導致的功能缺失引起，可能存在自噬功能障礙[42]。與野生型相比，NPC1突變小鼠FAM134B mRNA水平無顯著差異，但FAM134B由內質網(wǎng)轉移至自噬體，自噬溶酶體和溶酶體增多，表明尼曼-匹克病雖然自噬流量升高，但可能存在底物降解障礙[43]。在大鼠脊髓神經(jīng)疼痛模型中，鞘內注射雷帕霉素可促進FAM134B和LC3的表達，增強內質網(wǎng)自噬，緩解內質網(wǎng)應激，減少caspase-3的表達，減輕神經(jīng)疼痛；相反，鞘內注射自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)可使神經(jīng)疼痛加重。缺乏有效的自噬時，胞質內有毒的蛋白聚集物可導致內質網(wǎng)應激水平升高，細胞凋亡增加[44]。

2.4 內質網(wǎng)自噬與腫瘤 內質網(wǎng)自噬可促進腫瘤的發(fā)展。在異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)突變的膠質瘤中，2-羥戊二酸(由IDH1突變產(chǎn)生)抑制了膠原-4-輔氨酰羥化酶的活性，導致錯誤折疊膠原Ⅳ在內質網(wǎng)中積累，觸發(fā)內質網(wǎng)應激，促進FAM134B的表達及其介導的內質網(wǎng)自噬，導致內質網(wǎng)面積減小。由于內質網(wǎng)是磷脂合成的位點，因此，內質網(wǎng)自噬可導致卵磷脂和腦磷脂合成減少。抑制內質網(wǎng)自噬可恢復IDH突變的神經(jīng)膠質瘤細胞中的磷脂合成，觸發(fā)細胞凋亡，抑制腫瘤生長，延長IDH突變的神經(jīng)膠質瘤小鼠的壽命[45]。

內質網(wǎng)自噬還可促進腫瘤細胞凋亡。對于惡性膠質母細胞瘤，洛哌丁胺可觸發(fā)轉錄因子ATF4及其他內質網(wǎng)應激標志物的表達上調，誘導FAM134B和TEX264介導的內質網(wǎng)自噬，引起自噬性細胞死亡[46]。內質網(wǎng)自噬亦可促進腫瘤耐藥。布吉他濱通過誘導持續(xù)的內質網(wǎng)應激促進結直腸癌細胞凋亡，具有顯著的抗癌作用。然而，布吉他濱在介導內質網(wǎng)應激的同時也可促進FAM134B介導的內質網(wǎng)自噬，作為對內質網(wǎng)應激的保護機制。聯(lián)合使用內質網(wǎng)自噬抑制劑3-MA/氯喹可增強布吉他濱對結直腸癌的抗腫瘤作用[47]。目前，腫瘤領域與內質網(wǎng)自噬相關的研究局限于膠質瘤、膠質母細胞瘤及結腸癌。內質網(wǎng)自噬在不同類型腫瘤中發(fā)揮不同的作用，但具體機制有待進一步研究，以實現(xiàn)腫瘤的靶向治療。

2.5 內質網(wǎng)自噬與微生物感染 內質網(wǎng)自噬與細菌、病毒感染有關系。固有感受器TMEM173/STING可檢測內在化的G+細菌產(chǎn)生的c-di-AMP，迅速調動相互依賴的細胞免疫反應，包括內質網(wǎng)應激、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)失活和內質網(wǎng)自噬。內質網(wǎng)自噬可恢復巨噬細胞穩(wěn)態(tài)和促進Ⅰ型干擾素反應[48-49]。自噬在病毒感染中發(fā)揮雙重作用——抗病毒或促進病毒感染，這取決于病毒種類以及病毒的復制階段。在人類胎兒的神經(jīng)干細胞中，Zika病毒可抑制Akt-mTOR信號通路，誘導自噬，促進病毒感染，抑制神經(jīng)發(fā)生。自噬也具有抑制病毒復制的作用[50]。蟲媒病毒包括Dengue病毒和Zika病毒可利用內質網(wǎng)膜促進自身裝配及成熟，內質網(wǎng)膜的降解會限制蟲媒病毒的復制。BPIFB3缺失可促進FAM134B依賴的內質網(wǎng)自噬，導致內質網(wǎng)降解增加，抑制Dengue病毒和Zika病毒的復制[51-52]。然而多種蟲媒病毒，如Dengue病毒、Zika病毒和West Nile病毒可利用其NS2B3蛋白酶在RHD結構域直接剪切FAM134B，阻止富含內質網(wǎng)及病毒蛋白的自噬體的形成[53]。

3 總結與展望

內質網(wǎng)自噬通過溶酶體降解未折疊蛋白質、錯誤折疊蛋白質和應激的內質網(wǎng)，維持細胞穩(wěn)態(tài)。目前已發(fā)現(xiàn)10種內質網(wǎng)自噬受體，然而，不同應激條件下激活的內質網(wǎng)自噬受體不同，新的內質網(wǎng)自噬受體也有待發(fā)現(xiàn)。內質網(wǎng)自噬的生理功能、分子調控機制及其與疾病的關系仍需進一步研究。雖然內質網(wǎng)自噬的研究仍處于新興階段，但其參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，有望成為新的治療靶點。