楊千里 鄭文淵 盧 忠

·論著·

532 nm KTP激光治療鮮紅斑痣的自身對照研究

楊千里1鄭文淵2盧 忠1

目的： 比較532 nm KTP激光與脈沖染料激光(PDL)對鮮紅斑痣的療效及安全性。方法： 將18例鮮紅斑痣患者的自身皮損隨機分成KTP激光治療區(qū)及PDL治療區(qū)，分別予以532 nm KTP激光及595 nm PDL治療，每2～3個月治療一次,共2～4次。每次治療前、后即刻及治療后2～3個月對患者激光治療后的皮損進行療效及安全性評價。結(jié)果： 532 nm KTP激光治療組及595 nm PDL治療組治療后療效均無顯著差異。在一些既往曾接受PDL治療療效不佳的患者，經(jīng)532 nm KTP激光治療后，皮損取得一定改善。532 nm KTP激光治療組在治療時疼痛程度及治療后紫癜程度均顯著低于595 nmPDL治療組。兩組均有1例色素沉著發(fā)生。結(jié)論： 532 nm KTP激光治療鮮紅斑痣的療效較好，不良反應少，安全性好，可以作為鮮紅斑痣治療的另一方案。

鮮紅斑痣； 532 nm KTP激光； 脈沖染料激光； 療效； 不良反應

鮮紅斑痣(Port Wine Stains，PWS)是一種先天性、低血流量的真皮毛細血管網(wǎng)進行性擴張畸形。隨著年齡的增長，皮損逐漸擴大增厚、顏色增深[1,2]。如不治療，有2/3的患者會出現(xiàn)軟組織過度增生以及結(jié)節(jié)，皮損組織易出血，嚴重影響容貌，損害患者心理健康，從而嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3-5]。

目前，脈沖染料激光(Pulsed Dye Laser, PDL)仍然是治療鮮紅斑痣的標準手段[6]。PDL以血紅蛋白為作用的靶色基，基于選擇性光熱作用原理(Selective Photothermolysis, SP)[7]，可以通過光熱作用破壞病灶區(qū)血管，而周圍正常組織損傷小，在臨床上可達到既能使皮損消退又基本不留瘢痕的選擇性治療效果[8]。然而，單純應用PDL治療鮮紅斑痣，皮損的完全清除率低于15%，療效有待進一步提高[9,10]。

532 nm激光亦能通過選擇性光熱作用破壞鮮紅斑痣的增生血管。國內(nèi)外均有研究[11,12]顯示其能安全且有效地改善鮮紅斑痣皮損。但是國外研究對象主要為歐美人種，與我國人種膚色有顯著差異，其療效及不良反應的情況未必相似。近年來，新型的532 nm高能磷酸鈦氧鉀鹽(Potassium Titanyl Phosphate, KTP)激光經(jīng)改良，能量較前有了顯著的提高，有望進一步提高療效，且其在國外的應用亦證實了其安全性[13]。因此，本研究采用新型532 nm KTP激光治療鮮紅斑痣，并與595 nm PDL對比，以明確該激光在黃種人鮮紅斑痣的療效及安全性，從而豐富鮮紅斑痣的治療手段，進一步提升療效，減少治療不良反應，減輕患者的痛苦。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2014年9月至2016年8月來我院門診就診的18例鮮紅斑痣患者，治療部位皮膚無破損、感染、炎癥，無光敏，無系統(tǒng)性疾病，無系統(tǒng)或局部應用光敏性藥物，近2個月內(nèi)未接受過激光治療。其中男12例，女6例，年齡1～46歲，平均17.83歲?；颊呋蚱浔O(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 設備 1)KTP激光：Excel V激光治療儀，Cutera Inc. San Francisco Bay Area(Brisbane)，USA ，SFDA批準時間2014年9月，波長532 nm，脈寬5～10 ms，光斑直徑7 mm；2)PDL：Vbeam染料激光系統(tǒng)， Syneron-Candela Inc. Irvine，California，USA，SFDA批準時間2009年4月，波長595 nm，脈寬1.5～3 ms，光斑直徑7 mm；3)皮膚超聲診斷系統(tǒng)： MD-300S II型皮膚超聲診斷系統(tǒng)，天津邁達醫(yī)學科技股份有限公司，天津，中華人民共和國，天津市市場和質(zhì)量監(jiān)督管理委員會批準時間2015年2月；4)數(shù)碼相機：Canon EOS 400D數(shù)碼相機，佳能株式會社，東京，日本。

1.3 研究方法 將患者同一部位(面部、鼻背部、口周、頸部、四肢和軀干)的PWS皮損一分為二，分別予以2～4次PDL及KTP激光治療，每次治療間隔2～3個月。若患者皮損面積小于2枚1元硬幣大，則僅予532 nm KTP激光治療。并記錄患者疼痛評分及其他不良反應。每次治療前、治療后即刻及治療后2～3個月對患者進行攝影及皮膚超聲影像檢查。

1.4 評價方法 1)用上述經(jīng)過相對標準化規(guī)范數(shù)碼相機拍攝照片，由2位不參與本研究、經(jīng)過專業(yè)圖像信息培訓的皮膚科臨床醫(yī)師根據(jù)圖像信息對患者的治療療效進行評價，比較治療前后皮損變化，進行方法有效性評價及復發(fā)情況；治療療效共分為4級：I級(皮損消退76%～100%，呈正常皮膚)、II級(皮損消退51%～75%，少許殘留)、III級(皮損消退25%～50%，明顯變淡)、IV級(皮損消退<25%，略有變淡);2)用上述方法行皮損部位皮膚血管超聲檢查，觀察激光治療區(qū)治療前、治療后即刻、治療后2～3個月真皮血管網(wǎng)的變化，血管在B超影像上，相對于真皮組織呈低回聲暗區(qū)；3)治療后即刻請患者對治療時疼痛進行視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)評分；4)通過觀察和問診，記錄患者是否有即刻紫癜、治療后色素沉著、色素減退、瘢痕形成等不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有分析采用STATA統(tǒng)計軟件，對治療期間即刻反應、疼痛評分，治療前后TGS評分等主要臨床指標進行t檢驗、卡方檢驗或秩和檢驗。患者自設主觀評價部分根據(jù)不同程度計算相應百分比。所有統(tǒng)計分析采用雙側(cè)檢驗，檢出處理差異有意義的水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共治療皮損31處，其中18處用532 nm KTP激光治療，13處用595 nm PDL治療。在532 nm KTP激光治療組中,患者男12例、女6例；在595 nm PDL治療組中,患者男9例、女4例，兩組之間性別構(gòu)成無明顯統(tǒng)計學差異(χ2=0.0227，P=0.880)。同時，兩組在皮損顏色分型(χ2=0.0227，P=0.999)、年齡/病程(t=0.1759，P=0.8616)、皮損部位(χ2=0.8305，P=0.842)、Fitzpatrick皮膚分型(χ2=0.1009，P=0.751)及既往治療史(χ2=0.0089，P=0.925)等均無明顯統(tǒng)計學差異(表1)。

2.2 KTP治療組和PDL治療組的療效評價

2.2.1 KTP治療組和PDL治療組每次治療后臨床療效比較 18例鮮紅斑痣患者中，受試皮損共31處，其中532 nm KTP激光治療組18處，595 nm PDL治療組13處。第1次(χ2=1.9048，P=0.386)、第2次(χ2=3.8889，P=0.143)、第3次(χ2=2.0000，P=0.368)、第4次(χ2=2.0000，P=0.157)治療后，兩組療效均無顯著差異見表2。部分患者治療前后照片比較見圖1～3。

2.2.2 PDL抵抗的鮮紅斑痣的KTP激光療效 既往曾接受過多次PDL治療(6～11次)且皮損均未進一步改善的患者共7例。其中5例患者共10處皮損分別接受1～2次的532 nm KTP激光治療及595 nm PDL治療，結(jié)果顯示522 nm KTP激光治療組療效均稍優(yōu)于595 nm PDL治療組。其余2例僅接受了532 nm KTP激光治療，皮損均較治療前有所改善。

2.2.3 治療前、治療后即刻及治療后2～3個月皮膚B超影像變化 本研究中，我們對部分受試者分別于治療前，治療后即刻，及治療后2～3個月進行皮損處皮膚B超檢查。發(fā)現(xiàn)KTP激光治療組和PDL治療組治療后即刻皮損血管低回聲影均較治療前明顯減少。治療后2～3個月，皮損處血管低回聲影較治療前亦有所減少，見圖4。

2.3 不良反應 在18例患者中，累計受試皮損共31處，其中KTP激光治療組18處，PDL治療組13處。KTP激光組完成治療共36例；PDL組完成治療共26例。

表1 試驗前KTP治療組和PDL治療組的基礎數(shù)據(jù)比較

圖1 患者，男，46歲，頸部上2/5為PDL治療，頸部下3/5為KTP激光治療，a為治療前；b為第2次治療后2個月 圖2 患者，女，23歲，予以KTP激光治療，a為治療前；b為第2次治療后2個月余 圖3 患者，女，19歲，面頰部上3/5為PDL治療，面頰部下2/5為KTP激光治療，a為治療前；b為第3次治療后3個月

表2 兩組每次治療后臨床療效變化情況比較 例(%)

圖4 46歲男頸部皮損KTP激光及PDL治療前(a)，治療后(b)皮膚超聲影像

2.3.1 KTP激光治療組和PDL治療組治療后紫癜發(fā)生情況比較 經(jīng)過5次治療，KTP激光治療組共3例、9例治療后發(fā)生紫癜，PDL治療組共13例、26例經(jīng)治療后發(fā)生紫癜，兩組總體發(fā)生紫癜情況有顯著差異(χ2=34.5429，P=0.000)。第1次(χ2=20.9896，P=0.000)、第2次(χ2=8.7500，P=0.003)治療后，KTP激光治療組治療后紫癜的發(fā)生情況明顯較PDL治療組少，第3次(χ2=2.8571，P=0.091)、第4次(χ2=1.3333，P=0.248)、第5次(χ2=0.1009，P=0.751)治療后，兩組治療后紫癜的發(fā)生情況無顯著差異，如表3、4。

2.3.2 KTP激光治療組和PDL治療組治療后色素沉著情況比較 兩組在第3次治療后各發(fā)生1例色素沉著，兩組之間色素沉著的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(χ2=2.0000，P=0.157)，其余療程均未發(fā)生色素沉著(表3)。如表4所示，按人次計算，兩組總體色素沉著發(fā)生率無顯著差異(χ2=0.0552，P=0.814)。

表3 兩組每次治療后不良反應情況及比較 例(%)

表4 治療過程中總體不良反應情況比較 例(%)

2.3.3 KTP激光治療組和PDL治療組治療時疼痛情況比較 在治療時疼痛情況方面，如表5所示，采用秩和檢驗，KTP激光治療組總體疼痛評分顯著低于PDL治療組(Z=-5.721，P=0.0000)。隨著治療次數(shù)的增加，皮損色澤逐漸減輕，兩者疼痛疼痛程度接近，到第5次治療時，兩組疼痛評分無顯著差異(Z=-1.000，P=0.3173)。

表5 兩組總體疼痛評分

3 討論

鮮紅斑痣在組織病理學上表現(xiàn)為真皮乳頭層及網(wǎng)狀中層毛細血管和毛細血管后微靜脈擴張，這些畸形血管的直徑大多在 10～150 μm之間，可以深達真皮乳頭層300～600 μm[13]。鮮紅斑痣常在出生時發(fā)病，發(fā)生率0.3%～0.5%[14]，好發(fā)于頭面部和胸背部[15]，多為單側(cè)，偶累及黏膜。皮損初起不明顯，常表現(xiàn)為一個或數(shù)個形狀不規(guī)則的斑片，顏色淺紅至紫紅，邊界清晰，表面多平滑，通常不高出皮面，皮損一般不會自行消退。隨年齡增長，血管畸形可延及真皮深層和皮下組織，病灶區(qū)血管直徑、密度、深度逐漸增加，皮損逐漸擴大、顏色加深、增厚甚至出現(xiàn)化膿性肉芽腫樣結(jié)節(jié)，并常有自發(fā)性出血或外傷后出血傾向[1,2,16]。

鮮紅斑痣一般不危及生命，但發(fā)生于頭面部等身體暴露部位的皮損嚴重影響容貌，造成患者不同程度的心理障礙，影響患者的生活質(zhì)量[3-5]。目前對鮮紅斑痣治療的普遍觀點是：治療越早，療效越好，對患者心理健康的影響也越小[17]。

目前， PDL仍然是治療鮮紅斑痣的標準手段[6]。PDL以血紅蛋白為作用的靶色基，基于選擇性光熱作用原理[7]，血紅蛋白對其可較多吸收，而該激光的脈寬又短于靶血管的熱弛豫時間(TRT，溫度降低50%所需的時間)，可以選擇性地使血紅蛋白因光熱作用而凝固，并使鮮紅斑痣病灶區(qū)的血管管腔封閉凝固，而又不至于損傷周圍的正常組織，從而在臨床上達到既能使皮損消退又基本不留瘢痕的選擇性治療效果[9]。然而，PDL對鮮紅斑痣的完全治愈率依然不高，單純應用PDL治療鮮紅斑痣，皮損的完全清除率小于15%，這種治療方法對大部分患者而言只是皮損改善或病情得以控制[9,10]，療效有待進一步提高。

532 nm激光處于血紅蛋白吸收峰附近，能被血紅蛋白較多吸收。532 nm激光也可以通過選擇性光熱作用原理，選擇性地使鮮紅斑痣病灶區(qū)的血管因光熱作用而破壞。532 nm激光的穿透深度能達到0.35～4 mm[11]，因此可以安全且有效地改善鮮紅斑痣皮損。近年來，新型的532 nm KTP激光問世，在技術上作了進一步的改良，其能量較既往的532 nm KTP激光有了顯著的提高，可進一步提高療效。在國外也已有了相關的研究證實其療效及安全性[11]。

本實驗中，皮膚超聲影像結(jié)果也顯示，激光治療后即刻皮損血管低回聲影均較治療前明顯減少，治療后2～3個月的皮損的B超影像血管低回聲影亦較治療前減少，顯示了經(jīng)激光治療后，皮損擴張的畸形血管大多閉塞，這也支持了532 nm KTP激光對鮮紅斑痣的療效。基于我們目前小樣本的研究結(jié)果，我們認為新型532 nm KTP激光在對鮮紅斑痣的療效方面與595 nm PDL相比無明顯差異，可為臨床醫(yī)生在臨床上選擇新型532 nm KTP鮮紅斑痣提供一定的理論依據(jù)。

近年來的臨床研究認為，鮮紅斑痣的療效與皮損的大小、顏色、分布等諸多因素有關。對于大面積、紫紅色和位于面部正中及四肢末梢的皮損，治療更加困難[20]。但在本實驗中，兩種激光的療效目前未見在各型鮮紅斑痣之間有顯著性差異。究其原因，可能是由于目前本前瞻性實驗進行時間不長，入組且隨訪病例數(shù)較少所致。而皮損大小、分布等因素與鮮紅斑痣療效的關系可能也適用于KTP激光，將在以后的研究中進一步驗證。

對既往曾接受過多次PDL治療且皮損不再進一步改善的7例患者，給予新型532 nm KTP激光繼續(xù)治療，可使皮損情況再次獲得改善。說明不同波長激光的聯(lián)合可使頑固鮮紅斑痣的療效進一步提高。因此，新型532 nm KTP激光可能成為對PDL治療抵抗的頑固型鮮紅斑痣的一種有益的補充治療手段。

在評估不良反應方面，我們首先觀察到新型532 nm KTP激光治療組患者的總體疼痛程度評分明顯低于595 nm PDL治療組，說明新型532 nm KTP激光治療過程中患者的疼痛情況明顯較595 nm PDL治療輕微，患者對新型532 nm KTP激光治療的耐受更好，而隨著治療參數(shù)的增加，兩種波長的激光所致的疼痛無顯著差異，可能與鮮紅斑痣色澤減輕，對激光能量吸收減少，因此局部疼痛減輕有關，也可能是由于治療次數(shù)增加，患者對疼痛的耐受度增加，主觀評分也相應降低；當然，本實驗目前入組的病例數(shù)不多，所以今后還需要擴大樣本量，做進一步的觀察。同時，按人次統(tǒng)計，532 nm KTP激光治療組治療后總體的紫癜反應發(fā)生明顯較595 nm PDL治療組少見。這就說明，相比595 nm PDL，新型的532 nm KTP激光治療鮮紅斑痣疼痛反應更輕、紫癜更少、停工期更短，因而更容易為患者所接受。這可能是因為相比595 nm PDL，532 nm KTP激光更接近血紅蛋白的吸收峰，使更多的能量集中于血紅蛋白，作用于血紅蛋白的凝固和擴張的血管管腔的閉塞，而皮損血管周圍的正常組織所吸收的能量更少，從而使激光能量對周圍正常組織的損傷也較小。至于色素沉著的發(fā)生，兩組均在第3次治療后發(fā)生1例，且兩組之間色素沉著的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，其余療程均未發(fā)生色素沉著。追問該患者病史，患者在第3次激光治療后曾有日曬史，故考慮其治療后的色素沉著與日曬有關。由此提示，新型KTP激光治療鮮紅斑痣后其后續(xù)色素沉著的發(fā)生率并不高于PDL，總體還是相當安全的。當然，該激光波長較短，黑素對這一波長吸收也較多，所以治療深膚色患者時應適當降低能量。術后嚴格防曬也是預防色素沉著發(fā)生的重要一環(huán)。

目前的研究結(jié)果提示：新型KTP激光治療鮮紅斑痣的療效不亞于595 nm PDL激光，但前者治療后患者耐受性較后者好，疼痛反應更輕、紫癜更少，停工期更短，因而可能更容易為患者所接受。另外，對于既往曾接受過PDL治療且對PDL治療抵抗的頑固型鮮紅斑痣患者來說，新型532 nm KTP激光不失為一種有益的補充，提示不同波長激光的聯(lián)合可用于頑固性鮮紅斑痣的治療。由于樣本量和隨訪時間限制，本研究確切的結(jié)論尚有待于更大樣本量的研究和更長時間的驗證。

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(收稿：2016-09-17 修回：2016-10-05)

Efficacy and safety of 532 nm KTP laser in the treatment of port-wine stains

YANGQianli1,ZHENGWenyuan2,LUZhong1.

1.DepartmentofDermatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China; 2.TheFourthPeople'sHospitalofWenling,Zhejiang317511,China

LUZhong,E-mail:luzhong20100806@qq.com

Objective: To compare the efficacy and adverse reactions of 532 nm KTP laser and 595 nm pulsed dye laser in the treatment of port wine stain. Methods: The lesions of 18 patients were divided into two areas. One area was treated with 532 nm KTP laser and another area was treated with 595 nm pulsed dye laser, once every 2～3 months for 2～4 times. The safety and efficacy were evaluated after the treatment and in 2-3 months after the treatment. Results: There was no significant difference in the cure rate between 532 nm KTP laser and 595 nm pulsed dye laser. Some patients who were resistant to pulsed dye laser treatment were also sensitive to the treatment with 532 nm KTP laser. There were less pain and less purpura in the group of 532 nm KTP laser. Only one patient in each group developed hyperpigmentation. Conclusion: 532 nm KTP laser has similar efficacy to 595 nm pulsed dye laser and relatively less adverse reactions. It can be used as an alternative treatment of port wine stain.

port-wine stains; 532 nm KTP laser; pulsed-dye laser; efficacy; adverse reaction

1復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海，200040 2溫嶺市第四人民醫(yī)院，浙江溫嶺，317511

盧忠，E-mail: luzhong20100806@qq.com