張書敏 ， 吉慶偉 ，王莉莉

脂肪因子網(wǎng)膜素研究新進展

張書敏1， 吉慶偉2，王莉莉1

脂肪組織是人體最大的內(nèi)分泌器官，分泌各種脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子等，并發(fā)揮其生物學效應。網(wǎng)膜素是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有參與代謝、調(diào)控炎癥等生物學活性。網(wǎng)膜素通過抑制炎癥反應、調(diào)控AMPK、Akt等信號通路在動脈粥樣硬化、高血壓和慢性心力衰竭進程中發(fā)揮保護性作用。

動脈粥樣硬化；高血壓；慢性心力衰竭；網(wǎng)膜素；炎癥

脂肪組織不僅是能量的儲存器官，且是人體最大的內(nèi)分泌器官[1]。除脂肪細胞，脂肪組織還包括多種細胞成分如巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、成纖維細胞和基質(zhì)血管細胞等，這些細胞分泌大量的免疫調(diào)節(jié)蛋白即脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等發(fā)揮其生物學效應。病理狀態(tài)下如肥胖導致促炎性脂肪細胞因子表達增加和抗炎脂肪因子表達減少，這種失衡誘發(fā)機體低水平的持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)。研究證實，該失衡不僅促進全身代謝紊亂，且在心血管疾病進程中發(fā)揮重要作用。網(wǎng)膜素(omentin)是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有參與代謝、調(diào)控炎癥等生物學活性[2]。本研究就網(wǎng)膜素與心血管疾病的最新進展做一綜述。

1 網(wǎng)膜素生物學特點

網(wǎng)膜素是2003年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，分子量約為40 kD，基因庫編號AY549722[2]。網(wǎng)膜素曾被命名為內(nèi)凝集素1、腸乳鐵蛋白因子或呋喃半乳糖結(jié)合凝集素等，由313個氨基酸組成。人網(wǎng)膜素基因定位于染色體1q22-q23，該區(qū)域已在不同種族人群證實與糖尿病的發(fā)生相關(guān)。網(wǎng)膜素的mRNA主要表達于內(nèi)臟脂肪組織的基質(zhì)血管，皮下脂肪組織和成熟的脂肪細胞甚少表達，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小腸和結(jié)腸等部位亦可表達[3]。網(wǎng)膜素有兩種高度同源的亞型，即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，前者是血漿網(wǎng)膜素的主要存在形式也是研究的焦點，研究中通常將網(wǎng)膜素-1視為網(wǎng)膜素[4]。體外實驗證實，網(wǎng)織紅細胞中網(wǎng)膜素-1半衰期約為30 h，而其血清半衰期仍不明確。

迄今為止，研究者仍未發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素的受體。鑒于脂聯(lián)素等脂肪因子的受體為G蛋白偶聯(lián)受體，有研究者推測網(wǎng)膜素的受體應與脂聯(lián)素相似。

2 網(wǎng)膜素與疾病的關(guān)系

2.1 網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化 多種脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素等均可直接作用于血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，調(diào)控血管生理，影響動脈粥樣硬化進程[5]。目前為止，循環(huán)網(wǎng)膜素-1變化與動脈粥樣硬化進程兩者之間的關(guān)系仍不清楚。內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，NF-κB調(diào)控諸多炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、促進內(nèi)皮細胞分泌各種促動脈粥樣硬化和血栓形成的黏附分子和趨化因子。研究證實，網(wǎng)膜素具有維持內(nèi)皮細胞功能穩(wěn)定、保護血管生理穩(wěn)態(tài)等作用：①內(nèi)皮細胞功能紊亂的標志分子細胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細胞黏附分子(VCAM)-1促進白細胞的黏附和浸潤，觸發(fā)炎癥反應，在動脈粥樣硬化的早期階段發(fā)揮重要作用[6]。已經(jīng)證實，循環(huán)中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平與肥胖及其他冠心病危險因素正相關(guān)[7]。在體外實驗中，網(wǎng)膜素通過阻斷ERK/NF-κB信號途徑抑制ICAM-1和VCAM-1的表達，從而阻斷由TNF-α激活內(nèi)皮細胞所介導的單核細胞黏附[8]。該發(fā)現(xiàn)提示網(wǎng)膜素通過恢復內(nèi)皮細胞功能而延緩動脈粥樣硬化進程，這可能是肥胖相關(guān)性疾病防治的新靶點。②網(wǎng)膜素上調(diào)Akt信號通路活性促進內(nèi)皮細胞合成NO，改善內(nèi)皮功能，延緩AS進程[9]。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其活化依賴磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和各種生長因子、細胞因子，參與細胞生長、增殖、代謝、存活和血管發(fā)生的調(diào)控?？沟蛲龅淖饔弥猓珹kt還執(zhí)行其他細胞功能如遷移、糖代謝和蛋白質(zhì)合成等。Akt通過誘導葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)-4膜轉(zhuǎn)位增加葡萄糖的攝取，也可通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶的活性促進肝糖原合成[10]。這提示，提高循環(huán)網(wǎng)膜素水平將有助于上調(diào)Akt信號通路活性，顯著改善骨骼肌細胞和肝細胞攝取葡萄糖的能力，維持血糖的正常穩(wěn)態(tài)。在糖尿病病人，網(wǎng)膜素水平低下使得Akt信號通路活性受抑、血糖水平不斷上升。既往研究證實，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可經(jīng)Akt信號通路升高血漿eNOS水平，促進血管舒張[11]。因此，糖尿病病人Akt活性受抑將導致eNOS水平降低，血管穩(wěn)態(tài)打破，繼而出現(xiàn)血管僵硬、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，加速動脈粥樣硬化進程。離體實驗發(fā)現(xiàn)，一氧化氮合酶(NOS)特異性抑制劑L-NAME可取消網(wǎng)膜素所誘導的動脈舒張，而網(wǎng)膜素預處理又可阻斷去甲腎上腺素所致小鼠主動脈的收縮而表現(xiàn)出內(nèi)皮依賴性血管舒張[12]。因此，闡明網(wǎng)膜素調(diào)控Akt和血管舒張的確切機制不僅將加深對動脈粥樣硬化的理解，還可能提出動脈粥樣硬化新的防治思路。③抑制環(huán)氧化酶2表達。體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞，網(wǎng)膜素通過抑制JNK信號、激活AMPK途徑而下調(diào)TNF-α誘導COX-2的表達。這提示，網(wǎng)膜素可由上機制調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的炎癥反應，繼而抑制動脈粥樣硬化進程。④細胞實驗表明，網(wǎng)膜素-1可刺激骨保護素(OPG)表達，同時使血管平滑肌細胞和骨母細胞生成骨保護素配體(RANKL)減少[13]。敲除小鼠的OPG基因?qū)⒊霈F(xiàn)顯著的血管鈣化，轉(zhuǎn)染網(wǎng)膜素-1過表達腺病毒后血管鈣化和骨丟失顯著減輕。血管鈣化是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變和血管損傷等普遍存在的共同病理表現(xiàn)，血管壁僵硬性增加，順應性降低，易引發(fā)血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一，亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要標志分子。因此，抑制血管鈣化是網(wǎng)膜素抗動脈粥樣硬化，改善疾病預后的另一重要機制。

近年來，網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化性疾病的關(guān)系成為研究熱點。采用高分辨率超聲檢測血流介導的肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能是一種常用的無創(chuàng)判斷冠脈病變程度的方法。在校正肥胖、年齡和炎癥標志物后循環(huán)，網(wǎng)膜素-1濃度仍能很好反映血管內(nèi)皮功能[14]。該結(jié)果提示，循環(huán)網(wǎng)膜素水平可以作為評估冠狀動脈疾病病人的血管內(nèi)皮功能的一項新型生化標志物。Yoo等[15]不僅發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2DM)病人血清網(wǎng)膜素-1水平顯著低于正常血糖人群，且合并頸動脈斑塊的T2DM病人血清網(wǎng)膜素-1水平顯著低于頸動脈內(nèi)膜正常的T2DM病人。有研究觀察到，與肥胖和超重者比較，體瘦者有較高的血漿網(wǎng)膜素-1水平，且表現(xiàn)出性別差異，女性又高于男性[16]。結(jié)果表明性激素可能調(diào)控血漿網(wǎng)膜素水平，這與既往認識即雌激素具有保護血管降低女性罹患心血管疾病作用是一致的。流行病學研究表明，女性患心血管疾病的風險較男性低。因此，提出一個問題，即更高的網(wǎng)膜素水平是否與此風險的降低有關(guān)，這至少需要一項前瞻性大樣本研究來解答。埃及的一項研究結(jié)果表明，合并冠心病的T2DM病人網(wǎng)膜素-1水平與不合并冠心病的2型糖尿病病人相較并無差異[17]。該結(jié)果提示，網(wǎng)膜素-1只是一個胰島素相關(guān)性標志物。合并冠心病的2型糖尿病病人網(wǎng)膜素-1和NO水平顯著低于單純的2型糖尿病病人，IL-6和內(nèi)皮素-1水平顯著升高；瑞舒伐他汀10 mg干預3個月后網(wǎng)膜素-1和NO水平顯著升高，IL-6和內(nèi)皮素-1水平則較基線水平明顯降低[18]。這種差異是否受到種族、樣本大小、采樣時間、試劑生產(chǎn)公司異同的影響仍不明確。將冠心病分為急性冠脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛，急性冠脈綜合征病人和穩(wěn)定型心絞痛病人血漿網(wǎng)膜素-1均顯著低于對照組[19]；在校正其他的冠心病危險因素后，血漿網(wǎng)膜素-1水平仍是冠心病的獨立預測因子[20]。這些研究表明，血漿網(wǎng)膜素-1可能是冠心病的新型生化標志物。

最近，有研究表明，有效的血運重建可以顯著升高急性心肌梗死病人的心功能和網(wǎng)膜素-1水平，且改善的心功能指標(左室射血分數(shù)和心肌挽救指數(shù))均與網(wǎng)膜素-1水平顯著正相關(guān)；用人源性網(wǎng)膜素-1處理缺血再灌注小鼠模型，結(jié)果表明梗死面積和凋亡均明顯減輕，其效應由AMPK/AKt信號通路介導[21]。該研究初步提示網(wǎng)膜素可能成為一種新的抗心肌缺血的藥物。

2.2 網(wǎng)膜素與高血壓 高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔。高血壓是一種低水平的慢性炎癥所介導的“心血管綜合征”，大部分高血壓的病因不明。

已經(jīng)明確，炎癥、內(nèi)皮細胞功能紊亂、胰島素抵抗都在高血壓的發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)揮了重要作用。既往研究表明，高血壓病病人血漿脂肪因子如脂聯(lián)素、抵抗素等水平改變與炎癥、內(nèi)皮細胞功能、胰島素抵抗密切相關(guān)。小樣本的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，高血壓病病人血漿網(wǎng)膜素顯著低于對照組[22]。因此，鑒于網(wǎng)膜素具有改善內(nèi)皮功能、胰島素抵抗等作用，以網(wǎng)膜素為靶點進行干預可能改善高血壓病人的預后，減少各種嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。

2.3 網(wǎng)膜素與慢性心力衰竭 著名的心血管病學家Braunwald曾預言：征服與控制慢性心力衰竭(CHF)是21世紀心血管領(lǐng)域的最大戰(zhàn)場。CHF是世界各國所面臨的嚴峻臨床問題。流行病學資料顯示，全球心衰病人總數(shù)達2 250萬，每年新增500萬，其中美國有將近600萬心衰病人，每年新診65萬。中國有將近500萬心衰病人，每年新發(fā)病例55萬。盡管心衰的診治已取得長足的進步，仍有五分之一的心衰病人被診斷后1年內(nèi)死亡。促炎活性和抗炎活性的失衡對于CHF的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，糾正這種失衡正成為該領(lǐng)域的研究熱點。目前，以TNF-α和IL-1β 為干預靶點的臨床試驗正在進行之中。

近期，一項來自日本的研究揭示，血漿網(wǎng)膜素水平與CHF的預后密切相關(guān)[23]。該研究入選136例CHF病人和20例對照者，CHF病人基線血漿網(wǎng)膜素水平顯著低于對照組；隨訪(399±378)d，Kaplan-Meier生存分析顯示低水平網(wǎng)膜素組有著更高的全因死亡率和更多的心血管事件。但是，該研究存在明顯的缺陷：①對照組選擇欠合理。為什么較多的對照組使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀等藥物。②兩組左室舒張末期內(nèi)徑竟然無統(tǒng)計學意義，而心力衰竭組的左室射血分數(shù)也達到了(50±18)%，這使得超過一半的病例不能滿足ACC/AHA或ESC心衰指南的診斷。③CHF組使用鈣離子拮抗劑達到了27%，超過其構(gòu)成中高血壓的比例(10%)，在事件分析中也可以看到鈣離子拮抗劑的使用顯著增加了事件的發(fā)生，因此，入選病例并沒有得到心衰的優(yōu)化藥物治療，這將嚴重影響結(jié)果。因此，網(wǎng)膜素參與CHF的機制仍需深入研究。

3 總 結(jié)

新型脂肪因子網(wǎng)膜素是一種具有多效性的細胞因子，廣泛參與炎癥免疫性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。尤其值得注意的是，網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和心衰等心血管疾病密切相關(guān)，其研究剛剛起步，對其深入研究不僅有助于理解疾病本質(zhì)，也是尋找疾病干預新靶點的必然要求。

[1] Hamdy O.The role of adipose tissue as an endocrinegl and endocvene gland[J]. Curr Diab Rep，2005，5(5)： 317-319.

[2] Jan YL，Zheng XL，Tang CK.The protecttve functions of omentin in dareltovascular diseases[J].Clin Chim Acta，2015，445:98-106.

[3] Fain JN， Sacks HS， Buehrer B，et al.Identification of omentin mRNA in human epicardial adipose tissue： comparison to omentin in subcuta-neous， internal mammary artery periadventitial and visceral abdomi-nal depots[J]. Int J Obes， 2008， 32(5)： 810-815.

[4] Schaffler A， Neumeier M， Herfarth H， et al.Genomic structure of human omentin， a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue [J]. Biochim Biophys Acta，2005， 1732(1-3)： 96-102.

[5] Gualillo O， González-Juanatey JR， Lago F. The emerging role of adipok-ines as mediators of cardiovascular function： physiologic and clinical perspectives[J].Trends Cardiovasc Med， 2007， 17(8)： 275-283.

[6] Meigs JB， Hu FB， Rifai N， et al. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus[J]. JAMA， 2004，291(16)： 1978-1986.

[7] Oishi Y， Wakatsuki T， Nishikado A， et al. Circulating adhesion molecules and severity of coronary atherosclerosis[J]. Coron Artery Dis，2000， 11(1)： 77-81.

[8] Zhong X， Li X， Liu F， et al. Omentin inhibits TNF-β-induced expressionof adhesion molecules in endothelial cells via ERK/NF-κB pathway[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2012，425(2)：401-406.

[9] Maruyama S， Shibata R， Kikuchi R， et al. Fat-derived factor omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism[J]. J Biol Chem，2012，287(1)：408-417.

[10] Whiteman EL， Cho H， Birnbaum MJ.Role of Akt/protein kinase B in metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab，2002，13(10)：444-451 .

[11] Shiojima I， Walsh K. Role of Akt signaling in vascular homeostasis and angiogenesis[J]. Circulation Research，2002， 90(12)： 1243-1250.

[12] Yamawaki H， Tsubaki N， Mukohda M， et al. Omentin， a novel adipokine， induces vasodilation in rat isolated blood vessels[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2010， 393(4)： 668-672.

[13] Xie H， Xie PL， Wu XP， et al. Omentin-1 attenuates arterial calcification and bone loss in osteoprotegerin-deficient mice by inhibition of RANKL expression[J]. Cardiovasc Res， 2011， 92(2)：296-306.

[14] Moreno-Navarrete JM， Ortega F， Castro A， et al. Circulating omentin as a novel biomarker of endothelial dysfunction[J]. Obesity，2011， 19(8)：1552-1559.

[15] Yoo HJ， Hwang SY， Hong HC， et al. Association of circulating omentin-1 level with arterial stiffness and carotid plaque in type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，10：103.

[16] Cai RC， Wei L， Di JZ， et al. Expression of omentin in adipose tissues in obese and type 2 diabetic patients[J].Nationol Mediacl Jearnal of China，2009， 89(6)： 381-384.

[17] El-Mesallamy HO， El-Derany MO， Hamdy NM. Serum omentin-1 and chemerin levels are interrelated in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without ischaemic heart disease[J]. Diabet Med，2011， 28(10)： 1194-1200.

[18] 史培青，張郁青.瑞舒伐他汀對冠心病合并2型糖尿病患者血漿omentin-1 的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2014，13(4)：256-260.

[19] Zhong X， Zhang HY， Tan H，et al. Association of serum omentin-1 levels with coronary artery disease[J]. Acta Pharmacol Sin， 2011， 32(7)： 873-878.

[20] Shibata R，Ouchi N， Kikuchi R， et al. Circulating omentin is associated with coronary artery disease in men[J]. Atherosclerosis， 2011， 219(2)： 811-814.

[21] Kataoka Y， Shibata R，Ohashi K，et al. Omentin prevents myocardial ischemic injury through AMPK- and Akt-dependent mechanisms[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63(24)：2722-2733.

[22] 余素蘭.原發(fā)性高血壓患者血清網(wǎng)膜素-1水平改變及其與血小板參數(shù)的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10(10)：61-62.

[23] Narumi T， Watanabe T， Kadowaki S， et al. Impact of serum omentin-1 levels on cardiac prognosis in patients with heart failure[J]. Cardiovasc Diabetol，2014，13(1)：84.

(本文編輯王雅潔)

；山東省莒縣人民醫(yī)院(山東日照276500)；2.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院

吉慶偉，E-mail：jqw124@163.com.

信息：張書敏， 吉慶偉，王莉莉.脂肪因子網(wǎng)膜素研究新進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1471-1473.

R329.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.014

1672-1349(2017)12-1471-03

2016-06-05)